Mai 1998 - n°28
Les Bonnes Pratiques de Laboratoire dans le domaine des essais de sécurité sur le médicament ont été définies par le Ministère chargé de la Santé dans l'Instruction 1065 du 31 mai 1983.
Elaboré avec la collaboration des milieux industriels et universitaires, en concertation étroite avec les administrations concernées, le texte officiel prend ainsi largement en compte les principes formulés par l'Organisation de Coopération et de Développement Economiques (O.C.D.E.). Ce texte officiel est en cours de réactualisation pour prendre en compte les progrès techniques et scientifiques dans le domaine des essais de sécurité tels qu'édités dans les principes révisés par l'OCDE le 26 novembre 1997.
Les Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) sont dès lors introduites en France pour garantir la qualité et l'intégralité des résultats obtenus lors des études d'essais de sécurité non cliniques réalisées pour évaluer la sécurité des médicaments à usage humain et vétérinaire. Ce sont les études effectuées en vue de la constitution des dossiers de demande d'autorisation de mise sur le marché (A.M.M.) qui sont concernées.
Le but des B.P.L. : un nouveau pas vers l'assurance de la qualité du médicament
Les B.P.L. sont la traduction moderne de la recherche de la qualité. Elles se présentent comme un ensemble de recommandations sur la façon de procéder pour réaliser une étude de toxicologie en conformité avec les conditions fixées par l'expérimentateur.
Elles ont ainsi pour but :
- de faire prendre conscience des problèmes et de responsabiliser, à tous les niveaux, les personnes impliquées dans l'étude,
- de faire préciser par écrit avant le début de l'étude les objectifs, les moyens en personnel et matériel pour sa réalisation (protocole, procédure opératoire).
Les Bonnes Pratiques de Laboratoire exigent alors notamment la mise en place d'un système de contrôle interne au laboratoire et doivent correspondre aux exigences internationales afin de permettre une reconnaissance mutuelle des études entre pays.
Les principes des B.P.L.
Conformément à l'Instruction du 31 mai 1983, les B.P.L. concernent donc l'organisation du laboratoire et les conditions dans lesquelles les études effectuées sont planifiées, exécutées, surveillées, enregistrées, rapportées et archivées.
Leurs principes sont présentés sous des rubriques précisément détaillées :
- Organisation et personnel d'installation des essais de sécurité non cliniques : responsabilités de la direction du laboratoire, du directeur de l'étude et du personnel,
- Programme d'assurance de qualité : généralités - responsabilités du personnel exécutant le programme d'assurance-qualité,
- Installations : généralités - installations destinées aux systèmes réactifs de laboratoire, à la manipulation des produits à étudier et des produits de référence et aux archives - élimination des déchets,
- Appareils, fournitures et réactifs,
- Systèmes réactifs,
- Produits à étudier et produits de référence : réception, manipulation, échantillonnage et stockage - caractérisation,
- Procédures opératoires : généralités - applications,
- Exécution de l'étude : protocole de l'étude - contenu du protocole - conduite de l'étude,
- Rapport final : généralités - contenu du rapport final,
- Archivage : stockage et restitution - conservation.
Les méthodes d'évaluation de la conformité du laboratoire et des études menées sous B.P.L.
Ainsi définis dans l'Instruction du 31 mai 1983, les principes des B.P.L. visent à assurer en France l'existence des essais de sécurité non cliniques de haute qualité, reconnue par la communauté internationale.
Le contrôle de l'application de ces principes relève de l'Agence du Médicament pour ce qui concerne les essais sur le médicament à usage humain. Pour les médicaments à usage vétérinaire, le contrôle est effectué par l'Agence du médicament vétérinaire et le groupe interministériel des produits chimiques (GIPC) a en charge le contrôle des produits chimiques autres que les médicaments.
Les inspecteurs qui en sont chargés disposent, à ce titre, d'un document officiel auquel se référer ; l'Instruction ministérielle du 3 septembre 1984 a, en effet, pour objet de les guider dans leur tâche, d'appeler leur attention sur tous les points qu'ils doivent contrôler afin d'être en mesure de se prononcer sur la conformité d'une étude aux Bonnes Pratiques de Laboratoire... Ce document officiel est en cours de réactualisation.
Afin de s'assurer de cette conformité parfaite, l'inspecteur de l'Agence du Médicament utilise une méthode d'évaluation précisément définie. Parmi les principaux critères pris en compte, nous retiendrons notamment :
1- l'organisation et le personnel, pour lesquels il s'agit de déterminer si le laboratoire dispose d'un nombre adéquat de personnes qualifiées pour effectuer des études d'essais de sécurité non cliniques et si l'organisation permet d'assurer la conformité des études aux B.P.L. (précision de l'identité et la qualification du personnel ; définition de leurs fonctions dans le cadre de l'étude sélectionnée ; description des programmes de formation mis en oeuvre...),
2- le programme d'assurance de qualité, avec l'évaluation du mécanisme assurant à la direction que les études non cliniques sont conduites de manière à garantir la qualité et l'intégralité des résultats (obtention d'extraits représentatifs du plan chronologique des études effectuées ; description de la planification et de la conduite des vérifications par le personnel, de la transmission des résultats et de la conservation des documents...),
3- les installations, dont le contrôle vise à vérifier qu'elles sont de dimensions et de conceptions adéquates pour garantir la conformité des études aux principes de B.P.L. (description des installations en fonction du type de système réactif utilisé et du type d'étude réalisée ; appréciation des procédures de contrôle de l'environnement et de surveillance pour les zones critiques -animaleries, zones de conservation des produits à étudier, laboratoire...-),
4- l'équipement, vis-à-vis duquel l'inspecteur doit s'assurer qu'il soit suffisant pour réaliser les opérations précisées dans les protocoles des études et qu'il soit entretenu et utilisé de façon à assurer la validité des résultats (précision des conditions générales, de propreté et de maintenance de l'équipement dans les différentes parties des installations ; pour certains équipements représentatifs, vérification de l'existence de procédures opératoires et/ou manuels d'utilisation, procédures de calibration ou d'étalonnage, planning et document de maintenance, étalons utilisés...),
5- les opérations effectuées par le laboratoire d'étude ; l'évaluation consistant alors à déterminer si les études sont conduites conformément aux protocoles et de façon à s'assurer de la qualité et de l'intégralité des données (obtention d'une copie de la liste complète des procédures opératoires écrites du laboratoire ainsi que des extraits représentatifs de ces procédures ; vérification de la disponibilité des procédures opératoires appropriées aux endroits où elles doivent être utilisées ; détermination du fait qu'elles soient correctement autorisées et datées, que leurs modifications le soient également et que le laboratoire conserve un suivi chronologique de leur évolution...),
6- les soins aux animaux, avec la vérification que les soins et l'hébergement sont de nature à prévenir les "stress" et les effets non contrôlés qui pourraient modifier la réponse des systèmes réactifs aux produits à étudier (description des procédures de réception et d'examen des animaux ; précision des critères pris en compte pour la mise à l'isolement et/ou la mise en quarantaine de l'animal ; description de tout traitement de routine des animaux nouvellement reçus (vaccins, vermifuge...) ; vérification de la présence d'une personne qualifiée, sur place ou pouvant être appelée pour faire un diagnostic et mettre en oeuvre un traitement dans le cas d'observations inattendues...),
7- les produits à étudier et produits de référence, dont l'évaluation vise à décrire les procédures prévues pour s'assurer que l'identité et la dose des produits à étudier, administrés au système réactif, sont connues et correspondent aux spécifications du protocole de l'étude (description de l'acquisition, de la réception, de l'identification et de la caractérisation des produits à étudier ; indication de leurs critères de stabilité et des moyens utilisés pour les déterminer ; description du stockage des produits à étudier et des moyens utilisés pour éviter leur détérioration et contamination ; indication des méthodes employées pour assurer l'intégrité et la gestion du stock...),
8- le protocole et la conduite d'une étude, pour lesquels l'enquête doit indiquer comment ils sont mis au point, approuvés ou révisés en conformité avec les B.P.L. et décrire l'ensemble du contrôle du système réactif, de l'étiquetage des échantillons et des procédures de compilation des données (faire préciser comment le laboratoire élabore, approuve, modifie ou révise les protocoles...),
9- les enregistrements et rapports, avec l'évaluation de la capacité du laboratoire à stocker et à restituer les données d'une étude, les rapports, les échantillons..., d'une façon qui assure au mieux leur intégrité et leur utilité (description du service d'archivage du laboratoire et de sa localisation ; identification du ou des individus responsables des archives ; description des moyens par lesquels l'accès aux archives est limité ; détermination des moyens existant pour retrouver aux archives les rapports et les échantillons qui y ont été transférés ou qui ont été stockés dans d'autres lieux ; description des procédures utilisées pour entrer ou sortir un élément des archives ; vérifier que, pour quelques animaux sélectionnés au hasard, toutes les données brutes, les échantillons, les lames... sont conservés dans les archives...).
Ainsi évaluées par les Inspecteurs de l'Agence du Médicament, la conformité du laboratoire et des études toxicologiques réalisées sous B.P.L. concernent l'ensemble de l'organisation du laboratoire et des conditions dans lesquelles les études sont menées, depuis leur planification jusqu'à leur archivage...
S. DENIS