Novembre 2003 - n°82

La KBF BINDER pour les études de stabilité des produits pharmaceutiques

Contact : Angélique Naud de Binder GmbH

Chacun connaît cette situation : aux premiers signes de rhume, on commence par chercher les restes encore utilisables des produits contre la toux et les refroidissements et qui avaient si bien aidé la dernière fois.
Dès qu’on a trouvé quelque chose, se posent les questions suivantes :

=> Est-ce encore utilisable ?
=> J’ai acheté ça quand ?
=> Il y a 1 an ou 2 ans ?

L’emballage comporte une mention "Date limite…" pouvant alors être utile.
Cette mention n’est pas le résultat d’une estimation du fabricant indiquant à peu près combien de temps la prise du médicament est acceptable, mais le résultat d’études de stabilité et de conservation effectuées dans tous les pays industrialisés du monde entier.

Les réglementations nationales ont été alignées ces 10 dernières années pour que les études soient identiques dans tous les pays. La problématique de ces alignements a été confiée à des groupes d’experts qui se rencontrent encore aujourd’hui dans le cadre de conférences, comparent leurs expériences, l’état des connaissances et fixent le consensus obtenu dans les directives. La commission principale en matière d’études de stabilité et de conservation sur les produits pharmaceutiques est l’ICH (International Conference on Harmonisation). Ces directives font référence dans le monde entier en matière de règles généralement reconnues pour les techniques d’études de stabilité et de conservation sur les produits pharmaceutiques. Leur observation est une condition pour l’homologation des produits pour les marchés des USA, d’Europe et du Japon. Comme ces recommandations servent de référence en cas de litige pour l’établissement d’expertises, tous les producteurs pharmaceutiques s’appliquent à les respecter. Il existe un bon nombre de directives concernant les différents secteurs de développement et de production pharmaceutique, entre autres publiées par des organisations telles que la Communauté Européenne (CE), l’Organisation Mondiale de la Santé (WHO) ou les autorités sanitaires américaines (FDA). Cependant, pour les études de stabilité et de conservation sur les produits pharmaceutiques, les directives de l’ICH se sont le mieux imposées.

L’objectif de tous les tests est une qualité constante du produit pharmaceutique dans son emballage durant le stockage. Chaque utilisateur final (patient) range ses médicaments dans des endroits différents. Toutes les modalités d’entreposage doivent être ici considérées, du réfrigérateur froid et sombre à l’exposition sur le rebord de la fenêtre de la salle de bain en plein soleil et avec une humidité élevée. Les études de stabilité sont effectuées selon des conditions de stockage standardisées dans les directives de l’ICH (cf. tableau).

Les propriétés des produits sont influencées par les facteurs de l’environnement tels que l’humidité, la température et la lumière. Ces paramètres doivent être maintenus constants et reproductibles pour la période du test. On utilise pour cela des chambres climatiques et des chambres froides climatiques permettant de reproduire artificiellement et de régler avec précision ces facteurs de l’environnement qui, en fonction de leur intensité simulée, conditionnent la durée des tests.

Durant le développement des produits, les tests sont principalement effectués sur de courtes périodes de quelques jours avec des conditions de stockage extrêmes, de manière à obtenir rapidement des résultats significatifs pour le développement ultérieur. L’objectif étant ici de vérifier la formulation du médicament et la compatibilité de l’emballage choisi. Après le développement des produits, il s’agit surtout de simuler des conditions ambiantes réelles correspondant à celles des utilisateurs dans les différentes zones climatiques du monde entier. Ces tests durent plusieurs mois, parfois des années. Le respect des paramètres de test doit être documenté continuellement. Les écarts ne sont tolérés que dans de strictes limites.

Après le stockage, les produits pharmaceutiques sont ensuite analysés afin de déterminer si leurs propriétés se sont modifiées.

Les systèmes d’assurance qualité GLP/GMP, prescrits pour le développement et la production de produits pharmaceutiques pour les humains et les animaux, imposent d’autres critères aux chambres de test utilisées, par ex. la répartition homogène des paramètres de test dans l’espace, la facilité de nettoyage, les matériaux utilisés et la documentation des équipements.

Depuis longtemps, Binder s’intéresse intensément aux exigences pour les études de stabilité et de photostabilité résultant des directives de l’ICH appliquées Q1A et Q1B ainsi qu’aux principales
exigences des systèmes GLP/GMP et a élaboré la chambre climatique de la série KBF qui satisfait entièrement à tous les critères. Grâce à sa conception basée sur les normes appliquées, la chambre climatique KBF est par excellence une alternative économique aux chambres de test sophistiquées qui sont généralement surdimensionnées pour ces tests de stabilité. La chambre climatique KBF est spécialement conçue pour le maintien des conditions constantes avec une haute homogénéité sur de longues périodes, dispose d’une chambre intérieure adaptée aux applications pharmaceutiques et, combinée avec la version GLP du logiciel APT-COM, permet de documenter continuellement la température et l’humidité de la chambre intérieure.
La largeur de la plage de température et d’humidité pouvant être réglée dans la chambre intérieure sans former de condensation permet de simuler tous les climats standardisés dans le thème Q1A (sauf la plage de congélation à -20 °C).

Les chambres climatiques de la série KBF (ICH) sont équipées de dispositifs d’éclairages conformes aux exigences de la directive de l’ICH Q1B. S’il faut utiliser d’autres spectres durant la phase de développement ou diminuer la période de test par une intensité de rayonnement supérieure, la KBF (ICH) fait preuve de flexibilité. Il suffit de changer les tubes fluorescents. Les systèmes d’alarme locaux ou par ligne téléphonique (en combinaison avec la version GLP d’APT-COM) donnent aux testeurs l’assurance qu’aucun cycle de test ne sera invalide en raison du non-respect de paramètres de test, ce qui pourrait éventuellement repousser le début de mise en production du produit. En outre, BINDER met à disposition une assistance pour la validation des chambres climatiques avec des listes de contrôle IQ/OQ, documentation technique, calibrages, …