Mai 1997 - n°18
Le pôle santé humaine de Sanofi multiplie les actualités ces derniers mois avec plusieurs molécules majeures en fin de développement clinique. Avec le tiludronate, l'irbesartan et le clopidogrel, vingt ans de lourds investissements humains et financiers trouvent aujourd'hui leur récompense.
Le dépôt de dossier AMM de clopidogrel (traitement de la thrombose) est prévu dans les prochains mois suite à l'étude CAPRIE, le plus grand essai thérapeutique jamais réalisé pour un produit en développement avec 19185 patients suivis dans 384 centres répartis dans 16 pays. L'irbesartan (traitement de l'hypertension) a fait l'objet d'un dépôt de dossier en Europe et aux Etats-Unis en septembre 1996. Quant au Skelid® (tiludronate), il a reçu l'autorisation en mars 1997 de la Food and Drug Administration pour être commercialisé sur le marché américain dans le traitement de la maladie de Paget (pathologie osseuse chronique).
Cette actualité très riche est pour nous l'occasion de faire le point sur la recherche internationale menée par Sanofi où la France occupe une place prépondérante avec quatre centres de recherche et 1500chercheurs.
La recherche de Sanofi est essentiellement orientée sur la pharmacie même si elle concerne également les autres activités du Groupe: Diagnostics et Beauté.
Constitué, à partir de 1973, par acquisitions successives de laboratoires français et étrangers (Labaz, Parcor, Clin-Midy, Chinoin, Sterling Winthrop, Bock...), le pôle santé humaine de Sanofi a atteint en une vingtaine d'années le 26ème rang de la pharmacie mondiale.
Sanofi a défini ses priorités et approfondi ses connaissances dans quatre axes thérapeutiques majeurs: cardio-vasculaire/thrombose, neuropsychiatrie, ostéo-inflammation et cancérologie qui représentent 85 % de l'effort de recherche. Parallèlement, le Groupe a conclu, pour des molécules issues de sa recherche et pour accélérer le processus de mise sur le marché, des accords de co-développement avec d'importants laboratoires internationaux comme Bristol-Myers Squibb ou Organon. Cette stratégie lui a permis de mettre au point des produits leaders dans ces classes thérapeutiques et de disposer aujourd'hui d'un portefeuille de trente molécules originales en développement susceptibles d'être mises sur le marché dans les années à venir.
De la recherche amont à la commercialisation mondiale, toute spécialité pharmaceutique subit un parcours de six à douze ans : du choix de la molécule aux études précliniques puis cliniques, Sanofi maîtrise toutes les étapes qui mènent de la molécule au médicament.
Le choix de la molécule
Le screening biochimique automatisé met dans un premier temps en présence in vitro toutes les molécules de la chimiothèque de Sanofi avec des cibles biologiques sélectionnées. Cette étape permet de repérer certaines molécules potentiellement intéressantes.
Ensuite, la recherche chimique a pour but d'optimiser ces molécules afin d'augmenter leur affinité et leur sélectivité grâce notamment aux études structure-activité.
Les études précliniques
Les études précliniques étudient les propriétés chimiques et pharmaceutiques de la molécule retenue, son activité, son mécanisme d'action et sa tolérance. Elles font appel à la chimie (procédé de synthèse du principe actif), à la pharmacie (mode de fabrication de la forme pharmaceutique), à l'analytique (procédures de contrôles), à la pharmacologie et à la toxicologie. Très peu de molécules franchissent ces étapes, lorsque toutes les garanties possibles sont réunies, les études chez l'homme peuvent commencer.
Les études cliniques
Le développement clinique est l'étude systématisée d'un médicament sur un groupe humain de volontaires sains ou malades. Il permet de découvrir ou de vérifier l'activité du produit, d'identifier d'éventuels effets secondaires, d'étudier son absorption, sa distribution, son métabolisme et son excrétion. Les études cliniques comportent cinq phases distinctes, les essais des phases II et III servent à la revendication d'indications thérapeutiques pour l'obtention de l'AMM.
La phase I : l'objectif est d'obtenir des informations sur la tolérance du produit (étude de doses), son comportement pharmacocinétique et les premières interactions médicamenteuses. Environ 50 volontaires sains et masculins (pour éviter le risque chez la femme enceinte) sont nécessaires pour cette première étape.
La phase II : l'objectif est de vérifier, dans la frange de doses déterminée par la phaseI (dose maximale sans effets indésirables et dose minimale efficace), l'activité pharmacologique chez le sujet sain ou malade (phase IIa) puis de déterminer la dose optimale sur un échantillon plus important (phase IIb).
La phase IIIa : l'objectif est de vérifier l'efficacité clinique du produit sur une population large (plusieurs milliers de personnes) et aussi représentative que possible des patients à traiter. Les études se font avec des groupes témoins non traités, ou recevant un autre produit, ou traités par placebo.
La phase IIIb : généralement engagées avant l'enregistrement, les études de la phase IIIb permettent de compléter les connaissances que l'on a du produit (pharmaco-économie, impact sur la qualité de vie, nouvelles indications...).
La phase IV : les études en phase IV sont menées sur des produits déjà commercialisés, elles permettent d'élargir les données dont on dispose, notamment sur telle ou telle population, et d'assurer une pharmacovigilance indispensable dans les conditions d'utilisation réelle du produit.
Sanofi est numéro un mondial pour la prévention et le traitement de la thrombose avec des produits phares comme Fraxiparine®, première héparine de bas poids moléculaire, pour la prévention et le traitement de la thrombose veineuse et Ticlid®, antiagrégant plaquettaire, pour la prévention des thromboses artérielles.
Le Groupe achève aujourd'hui le développement de clopidogrel, antiagrégant plaquettaire préconisé dans la prévention de l'ensemble des accidents liés à l'athérosclérose. Cette molécule a donné lieu au plus grand recrutement jamais réalisé pour un essai clinique de phase III avec près de 20000 patients suivis pendant trois ans à travers le monde: l'étude CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) a été réalisée en partenariat avec le groupe américain Brystol-Myers Squibb. Le dépôt du dossier d'enregistrement de ce médicament, qui pourrait détrôner l'aspirine dans ces indications, est prévu courant 1997.
Dans le domaine cardio-vasculaire, Sanofi possède des spécialités leaders notamment dans le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë, de l'arythmie et de l'hypercholestérolémie. En septembre dernier, l'irbesartan, molécule découverte par la recherche Sanofi et co-développée avec Bristol-Myers Squibb, a fait l'objet d'un dépôt de dossier en Europe et aux Etats-Unis. L'irbesartan est un nouvel anti-hypertenseur, il appartient à la classe des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Système nerveux central
Le portefeuille, riche aujourd'hui de neuf produits qui se situent entre la préclinique et la phase II, viendra compléter les spécialités déjà sur le marché et devrait permettre de répondre à moyen terme aux affections telles que les psychoses, la dépression, les troubles de la mémoire, l'anxiété, la maladie d'Alzheimer, la neurodégénérescence sénile et la sclérose latérale amyotrophique. Deux molécules issues de la recherche Sanofi viennent de recevoir l'IND (Investigational New Drug), cette autorisation délivrée par la FDA est obligatoire pour démarrer les essais cliniques aux Etats-Unis.
Ostéoporose / inflammation
Sanofi possède déjà les deux myorelaxants les plus vendus sur le marché européen: Trancopal® et Myolastan® et le Groupe a dernièrement mis au point le tiludronate (Skelid®). Ce biphosphonate a obtenu son enregistrement dans 37 pays -dont les U.S.A.- pour le traitement de la maladie de Paget, deuxième maladie osseuse par sa fréquence après l'ostéoporose. Sanofi poursuit les études pour d'autres indications de cette spécialité notamment dans les traitements préventifs et curatifs de l'ostéoporose, le dossier devrait être déposé fin1997. Parallèlement, Sanofi développe des molécules dont les indications concernent la migraine, l'asthme, la douleur, les maladies auto-immunes et la polyarthrite rhumatoïde.
Cancérologie
L'apport de la recherche de Sterling Winthrop, acquis par Sanofi en 1994, a ouvert au Groupe un nouvel axe thérapeutique majeur: la cancérologie. Plusieurs molécules sont en cours de développement pour le traitement des tumeurs solides et des lymphomes non hodgkiniens du sida. En avril1996, Sanofi a obtenu l'AMM sur le marché français d'un nouveau médicament Eloxatine® (oxaliplatine) indiqué dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal. Sanofi participe à la recherche, au développement et à la commercialisation de cette molécule mise au point par la société suisse Debiopharm. Eloxatine® est indiquée quand le cancer est en phaseIV, c'est-à-dire quand les cellules cancéreuses se sont déjà disséminées, elle intervient après le traitement standard à base de 5-fluoro-uracile.
La recherche Sanofi, en partenariat avec de grands groupes pharmaceutiques et la recherche publique, développe des molécules d'avenir qui répondent à des besoins de santé publique mondiale: les problèmes cardio-vasculaires et de thrombose sont la première cause de mortalité dans les pays développés, l'ostéoporose concerne toutes les femmes de plus de cinquante ans, quant aux cancers, ils sont responsables de 10% des décès annuels dans le monde.
Les Centres de Recherche de SANOFI
- EN FRANCE
* Montpellier (34)
800 chercheurs
Axes de recherche
- cardio-vasculaire
- système nerveux central
- ostéo-inflammation
- immuno-oncologie
Développements préclinique et clinique
* Toulouse (31)
330 chercheurs
Axes de recherche
- système nerveux central
- hémobiologie
- cardio-vasculaire
Développement préclinique
* Labège (31)
200 chercheurs
Axes de recherche
- biologie moléculaire
- biotechnologies
* Gentilly (94)
170 chercheurs
Développement clinique
Contrôle qualité
- A L'ETRANGER
* Great Valley (Etats-Unis)
417 chercheurs
Développements préclinique et clinique
* Budapest (Hongrie)
247 chercheurs
Axes de recherche
- maladies pulmonaires
- système nerveux central
Développements préclinique et clinique
* Alnwick (Grande-Bretagne)
178 chercheurs
Développement préclinique
* Milan (Italie)
57 chercheurs
Axe de recherche
- gastro-entérologie
* Riells (Espagne)
Quelques chercheurs
Unité de développement préclinique: pharmacocinétique
V. CROCHET