Avril 1998 - n°27
INSERM U 271 : Unité de Recherche sur les Hépatites, Rétrovirus Humains et Pathologies Associées.
Dirigée par le professeur Trepo, l'unité de virologie 271 est implantée dans les bâtiments de l'INSERM, cours Albert Thomas à Lyon. Cette unité de recherche regroupe des chercheurs, des cliniciens, des biologistes et des vétérinaires. Ils s'intéressent aux virus des hépatites, aux rétrovirus humains et aux pathologies associées. L'unité a été créée en 1984 par le Professeur Trepo et renouvelée en 1996. Les trois axes de recherche de l'unité sont les suivants :
- l'étude moléculaire et immunologique des virus
- la compréhension de l'histoire naturelle des infections persistantes et du polymorphisme pathologique associé.
- le développement de nouveaux moyens de diagnostic, thérapeutique et prévention.
Cette unité regroupe 4 équipes qui ont les thèmes suivants :
Physiopathologie moléculaire hépatique et investigation clinique.
Cette équipe, dirigée par le professeur Trepo correspond à une interface recherche clinique/recherche moléculaire. Cette équipe s'intéresse d'une part à l'évaluation de l'efficacité des nouveaux traitements pour les hépatites virales chroniques B et C ainsi que pour le VIH. D'autre part, elle étudie la carcinogenèse hépatique virale induite. En ce qui concerne l'hépatite C, les questions qui se posent sont les suivantes : Comment ce virus peut entraîner un cancer du foie alors que le virus de l'hépatite C est un virus à ARN, donc qui ne s'intègre pas dans le génome de l'hôte ? Est ce que les protéines virales interagissent avec les oncogènes cellulaires? Existe-t-il des kinases cellulaires qui régulent les oncogènes ? En ce qui concerne l'hépatite B, le laboratoire possède des souris transgéniques pour lesquelles il y a intégration du génome viral au niveau du gène myc, qui sera alors surexprimé lorsque les souris développeront un cancer du foie. Il faut noter que chez l'homme, il y a intégration aléatoire du génome viral dans le génome hôte, mais ce modèle de souris transgéniques représente un bon modèle pour étudier la carcinogenèse hépatique viro-induite et les moyens thérapeutiques pour prévenir l'évolution vers le cancer.
Virus de l'hépatite B : réplication des hepadnavirus et du virus delta.
Cette équipe, dirigée par le professeur Zoulim travaille sur le virus de l'hépatite B (un hepadnavirus), ses mécanismes de réplication et le développement de nouvelles stratégies antivirales. Ce thème peut être divisé en plusieurs parties :
- une partie recherche clinique : qu'est ce qui caractérise les virus qui résistent aux traitements antiviraux?
- un travail de caractérisation des capacités de réplication des virus mutants.
- un coté fondamental : l'analyse de la réplication virale et de ses mécanismes. Il faut savoir qu'il existe pour l'hépatite B, une spécificité d'hôte. Il existe quatre modèles pour l'hépatite B : l'homme, le canard de Pékin, la marmotte d'Amérique et l'écureuil fouisseur. L'étude de la réplication du virus de l'hépatite B est réalisée grâce à des cultures primaires d'hépatocytes de canard de Pékin, de marmotte d'Amérique et d'homme, suivant la disponibilité.
- le développement de nouvelles stratégies antivirales. Pour ceci, les chercheurs utilisent des modèles animaux (le canard et la marmotte) et testent des inhibiteurs de la reverse transcription : des analogues de nucléosides. Le but étant d'inhiber la phase d'amorçage et/ou la phase d'extension de la chaîne d'ARN. Avec les inhibiteurs de la reverse transcription, les particules virales ne sont pas excrétées de la cellule infectée, les autres hépatocytes ne seront pas infectés mais l'infection virale persiste dans la cellule atteinte. De plus, au cours de traitements longs (6 mois ou plus), la reverse transcriptase résiste à ces drogues. La deuxième approche consiste à combiner des inhibiteurs de la reverse transcription avec une vaccinothérapie par ADN nu (injection d'un plasmide associé à un gène d'une protéine virale et induction d'une réponse immunitaire). Ces traitements seraient plus courts afin d'éviter l'apparition de mutants.
Virus de l'hépatite C : étude moléculaire du virus : vaccins génétiques et réplication virale. Cette équipe est dirigée par le docteur Inchauspé. Le virus de l'hépatite C est un flavivirus. Il faut savoir que 1% de la population française est contaminé par le virus de l'hépatite C et que cette maladie représente la première cause de transplantation hépatique en France. Seulement 10 à15 % des personnes atteintes du virus de l'hépatite C sont dépistées et dans 30% des cas, le mode contamination est inconnu.
Les vaccins génétiques pourraient être utilisés en prévention ou bien à titre thérapeutique. Cette équipe travaille sur des modèles de souris auxquelles est injecté de l'ADN plasmidique nu associé à des gènes viraux (capside ou enveloppe). Il y a induction d'une réponse humorale ou cellulaire. Les chercheurs regardent alors
- si les anticorps produits peuvent inhiber l'infection en culture primaire d'hépatocytes humains,
- si on obtient la même réponse chez les primates avant d'envisager un modèle humain. Il faut signaler que des anticorps monoclonaux humains contre l'hépatite C ont été produit par cette équipe. Ces anticorps sont dirigés contre des protéines virales natives physiologiques.
Le virus de l'hépatite C possède un tropisme lymphocytaire, il y a donc un réservoir extra hépatique, qui est important en pathologie (apparition de vascularites, réinfection des greffons).
Cette équipe étudie également le mode d'action d'une nouvelle molécule, la ribavirine. Les patients atteints du virus de l'hépatite C sont traités à l'interféron. Cependant des études cliniques ont montré que les patients traités à l'interféron et à la ribavirine ont de meilleurs résultats et il est donc important de comprendre les bases physiopathologiques de cette synergie d'action.
L'équipe travaille sur la mise au point d'un modèle de culture d'hépatocytes humains afin de comprendre les différents mécanismes de réplication, d'étudier les molécules spécifiques du virus et de développer des vaccins capables d'empêcher l'infection.
Rétrovirus humains.
Le docteur Desgranges dirige cette équipe qui travaille sur le HIV et le HTL VI. En ce qui concerne le VIH, les études portent sur les modes de réplication de ce virus, les interactions du virus avec les protéines de la cellule hôte ainsi que les problèmes de résistances aux anti-protéases et aux anti-rétroviraux, la production d'anticorps humains anti-VIH et anti-HTL VI , dans le but de produire des anticorps recombinants et d'obtenir des vaccins génétiques.
C. VOLAND