Avril 1999 - n°37
INSERM Unité 407 : Un laboratoire
de Recherche sur les Communications Cellulaires en Biologie de la Reproduction.
L'Unité INSERM 407, dirigée par le Docteur Mohamed Benahmed depuis
1994, dispose depuis le début de l'année de nouveaux locaux au
sein de la faculté de Médecine de Lyon-Sud. 25 personnes travaillent
ainsi sur 600 m2 de laboratoires répartis en 3 secteurs principaux :
- Biologie Moléculaire,
- Biochimie,
- Biologie Tissulaire et Cellulaire.
L'action endocrinienne sur la formation et la fonction de la gonade est clairement
identifiée depuis des années. Cependant, si l'action hormonale
est nécessaire au processus de la spermatogenèse, les mécanismes
cellulaires et moléculaires qu'elle met en jeu restent encore très
mal connus. En effet, l'action directe du système hormonal sur les cellules
somatiques et non sur les cellules germinales indique que les hormones (les
gonadotrophines et la testostérone) utilisent un relais intratesticulaire
pour contrôler la spermatogenèse.
Le thème de recherche du laboratoire est centré sur l'étude
des molécules et des mécanismes qui sous-tendent ce relais hormonal
dans le testicule. Dans le cadre de l'identification des familles de gènes
impliqués dans ce contrôle local du développement et des
fonctions gonadiques, deux types de gènes ont été recherchés
:
- des gènes candidats comme ceux des facteurs de croissance, des cytokines
et des peptides hormonaux,
- des gènes à identifier par une démarche plus systématique
en faisant appel à des techniques de criblages diffférentiels
comme le "mRNA Differential Display".
Le travail est effectué sur une grande variété de modèles
expérimentaux. Le laboratoire utilise aussi bien des modèles in
vitro (séparation et culture des différentes cellules du testicule,
cellules somatiques et cellules germinales) que des modèles in vivo normaux
et pathologiques (manipulés sur le plan hormonal, toxicologique et génétique).
Les modèles normaux permettent d'identifier l'expression des gènes
d'intérêt au cours de la formation et du développement testiculaire
(vie foetale, vie adulte). Les modèles pathologiques (mutants, transgéniques
et toxicologiques) permettent de se rapprocher de la pathologie humaine (infertilités
idiopathiques). Les modèles in vitro permettent en particulier l'étude
des actions et des mécanismes d'action des molécules d'intérêt.
Ces thèmes de recherche fondamentale s'ouvrent sur deux autres thèmes
plus appliqués dans le domaine de la santé.
1) Toxicologie de la reproduction
L'aspect toxicologique est abordé dans le cadre de l'action toxique
des perturbateurs endocriniens et des effets de l'irradiation. Les perturbateurs
endocriniens sont des substances présentes dans notre environnement et
qui interfèrent avec le système endocrinien impliqué en
particulier dans la reproduction. Ce prototype est représenté
par les pesticides. En collaboration avec un groupe industriel français
du domaine de l'agrochimie, l'équipe de l'Unité 407 a pu montrer
qu'un traitement par les antiandrogènes pendant la vie foetale se traduisait
par des lésions observées au niveau du testicule adulte. Cette
observation confirme la notion qu'une stérilité détectée
à l'âge adulte peut résulter d'une atteinte pendant la formation
intra-utérine du testicule.
L'équipe a localisé deux points d'impact : une atteinte au niveau
de l'expression de certains gènes impliqués, d'une part, dans
le métabolisme énergétique et, d'autre part, dans la signalisation,
impliquant des gènes appartenant à la famille de certains facteurs
de croissance.
L'équipe a aussi mis en place un modèle d'infertilité après
irradiation du testicule. Ce travail s'effectue en collaboration avec EDF et
le CEA et a pour objectif d'identifier les mécanismes et molécules
impliqués dans l'apoptose radio-induite au niveau des cellules germinales.
Enfin, le laboratoire est impliqué dans le domaine d'étude des
mécanismes de détoxification. Les chercheurs ont montré
que les enzymes comme le gluthation S tranferase ( GST) sont sous le contrôle
prédominant des hormones clef de la spermatogenèse, la FSH et
la testostérone. Ces observations suggèrent que l'action hormonale
dans le testicule s'étend aussi à des mécanismes protecteurs
contre des agressions par des substances chimiques délétères.
2) Etude des modèles in vivo avec spermatogenèse
normale et pathologique
Un des objectifs majeurs de l'Unité 407 reste l'identification des
mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine des
arrêts de la spermatogenèse (dites idiopathiques). Au cours de
ces dernières années, et en particulier cette année, les
chercheurs ont essayé d'utiliser l'expérience acquise dans le
domaine des molécules de signalisation et de l'appliquer à l'étude
des modèles in vivo avec troubles de la spermatogenèse, modèles
proches de la pathologie humaine. Ils ont ainsi commencé à utiliser
des modèles avec manipulations hormonales (exemple : utilisation des
perturbateurs endocriniens), manipulations physiques (exemple : irradiations
testiculaires), manipulations génétiques (Knock-out et dominants
négatifs). Les gènes identifiés par la technique de differential
display seront étudiés (validés) dans ce modèle
in vivo. Les chercheurs ont actuellement à leur disposition plus d'une
centaine de biopsies testiculaires humaines (azoospermies d'origine testiculaire)
obtenus dans le cadre de collaborations avec différents services cliniques
et laboratoires impliqués dans la biologie de la reproduction.
Cette jeune équipe de recherche veut se positionner à l'interface
entre le milieu hospitalier et le milieu industriel en favorisant le transfert
des connaissances issues de son activité de recherche. Elle offre même
la possibilité d'accueil pour d'autres équipes qui travaillent
sur cette thématique.
B.BOUILLARD