Le 12 octobre dernier, le Dr Karine CLEMENT s'est vue remettre la Bourse Lilly d'Etude et de Recherche Internationale d'un montant de 19 800 dollars. Chef de clinique, assistant des hôpitaux de Paris -Service de Médecine et Nutrition à Hôtel-Dieu-, Karine CLEMENT a été sélectionnée parmi 15 autres candidatures pour son projet de recherche aux USA sur l'obésité : " Rôle de la Protéine Mahogany dans la régulation de la balance énergétique ".
Ainsi, le Dr CLEMENT, conformément aux souhaits qu'elle a formulés, va pouvoir poursuivre ses travaux pendant un an, aux Etats-Unis, dans le Département du Professeur Greg BARSH au Beckman Center for Molecular and Genetic Medicine, Stanford, Californie.
Une année de recherche à l'issue de laquelle elle s'est engagée à revenir en France.
L'obésité humaine : problème de Santé Publique
" L'obésité est une pathologie nutritionnelle résultant de l'implication de facteurs génétiques et environnementaux ", nous explique Mme CLEMENT. " Elle affecte 12% des français et, du fait de ses multiples complications métaboliques et cardio-vasculaires, constitue un problème important de Santé Publique ".
Aujourd'hui, grâce aux progrès récents de la génétique moléculaire, de nouvelles perspectives se dessinent dans la compréhension des mécanismes de l'obésité humaine. Au cœur de ces approches : l'identification du rôle des déterminants génétiques et des interactions gènes / environnement dans cette pathologie, et l'éclairage portant sur un certain nombre de voies physiopathologiques.
" L'objectif ultime de ces études est de mettre au point des solutions thérapeutiques, en particulier pharmacologiques, orientées vers des cibles précisément identifiées par les études génétiques ", poursuit Karine CLEMENT. " D'où, l'importance d'une véritable approche multidisciplinaire associant cliniciens, biologistes moléculaires, physiologistes et épidémio-généticiens. "
C'est dans cette perspective qu'a été établie depuis 1993 un programme d'étude génétique de l'obésité réunissant l'Unité CNRS UPRESA 8090 " Génétique des maladies multifactorielles " (Dr Ph FROGUEL) et le Service de Nutrition de l'Hôtel-Dieu de Paris (Pr B. GUY-GRAND et A. BASDEVANT).
L' étude des déterminants génétiques de l'obésité humaine :
le point sur les travaux en cours
Ce programme s'intègre dans le cadre du projet hospitalier de recherche clinique 1996 (PHRC 1996) dont le Dr CLEMENT est la coordinatrice. Il s'intitule " Etude des déterminants génétiques de l'obésité humaine " et s'articule autour de trois axes :
1/ Collecte et caractérisation clinique (phénotypage) des données issues de sujets obèses ;
2/ a- Identification de mutations génétiques de formes rares monogéniques d'obésité ;
Recherche des déterminants génétiques de l'obésité par l'utilisation de la génétique inverse ;
b- Détection de variants (ou mutations) de gènes candidats identifiés dans les larges cohortes de patients collectées (épidémiologie génétique).
3/ Etudes cliniques et métaboliques des sujets obèses porteurs de variants ou mutations.
Ces dernières années, l'approche génétique a permis des avancées importantes avec, en particulier, l'identification des anomalies protéiques en cause dans les modèles monogéniques d'obésité chez le rongeur. Des études moléculaires, la création d'animaux transgéniques et la réalisation d'études pharmacologiques ont impliqué la voie des mélanocortines dans la régulation pondérale.
Cette voie met en jeu l'hormone stimulante des mélanocytes (aMSH) et l'adrénocorticotrophine (ACTH) ainsi que leurs récepteurs. Entre autres informations validant cette approche, une observation a d'ailleurs été réalisée au niveau cutané : la stimulation par l'aMSH d'un des récepteurs aux mélanocortines engendre la transformation d'un pigment jaune de la peau (pheomelanine) en pigment noir (eumelanine).
Deux modèles animaux ont tout particulièrement été utilisés jusqu'alors :
- la souris Agouti (ou souris Yellow) caractérisée par une obésité importante, une augmentation de taille ainsi qu'un jaunissement de la couleur du poil, des anomalies immunitaires et une prédisposition au développement de tumeurs. La surexpression pathologique d'un peptide de 133 acides aminés, appelé protéine Agouti, est responsable du phénotype de ces rongeurs.
- la souris Mahogany, caractérisée par l'expression de la protéine Mahogany et dont certaines mutations sont connues pour entraîner un excès de pigment noir dans la couleur du poil.
L'introduction génétique des mutations Mahogany chez la souris Yellow supprime les effets d'Agouti à la fois sur la pigmentation et sur l'obésité. Le gène responsable de la synthèse de la protéine Mahogany vient tout juste d'être cloné par le groupe de Greg BARSH et des études cellulaires sont actuellement menées pour préciser ces effets.
Les objectifs du Dr Karine CLEMENT
" Au cours de cette année dans le laboratoire du Pr BARSH aux Etats Unis, nos objectifs viseront à avancer dans la connaissance de cette voie des mélanocortines et des facteurs susceptibles de la réguler ", souligne Mme CLEMENT.
Trois axes majeurs sont définis :
- déterminer les mécanismes moléculaires responsables de la production des formes secrétées et transmembranaires de la protéine Mahogany chez l'Homme ;
- examiner l'évolution des isoformes de la protéine Mahogany chez différents mammifères ;
- rechercher les effets de la forme secrétée de Mahogany in vivo chez des animaux transgéniques.
Les atouts du Laboratoire de Greg BARSH...
Les études génétiques s'avèrent essentielles pour comprendre certains des mécanismes moléculaires impliqués dans les maladies nutritionnelles comme l'obésité.
" Les problèmes de stratégies d'identification des gènes que j'ai abordés jusqu'à présent ne conduisent qu'aux premières étapes de la connaissance des facteurs impliqués dans la régulation du poids ", souligne Karine CLEMENT. " Il me semble particulièrement important de pouvoir bénéficier pendant une année, à temps plein, d'un apprentissage axé sur des aspects plus fondamentaux de biologie moléculaire " De nouveaux champs d'investigation que l'équipe du Pr BARSH maîtrise parfaitement, en particulier pour tous ces aspects de génomique fonctionnelle : études d'expression chez des mutants, transgène, signalisation intracellulaire in vitro.
" Cet apprentissage me donnera la possibilité d'initier de nouveaux projets de génomique fonctionnelle, sur de nouveaux gènes impliqués dans les mécanismes moléculaires des maladies nutritionnelles comme l'obésité et ce, dès mon retour en France, l'année prochaine ", promet le Dr Karine CLEMENT.
Rappelons que la Bourse Lilly d'Etude et de Recherche Internationale est attribuée chaque année. Elle permet à un jeune médecin se destinant à la recherche, à l'enseignement ou à la santé publique de se perfectionner dans un centre de recherche de son choix au Canada ou aux Etats-Unis. Les candidatures à la bourse 2000/2001 doivent impérativement parvenir à l'Institut Lilly avant le 31 décembre 1999.
Pour de plus amples renseignements, n'hésitez pas à contacter :
Dalila BOUHARA