Septembre 2002 - n°70

Unité UMR 6560
Biochimie - Ingénierie des protéines

Les recherches de l’UMR 6560 portent depuis de nombreuses années sur les toxines animales de type polypeptidique. Ces toxines constituent un modèle d’étude des protéines et des relations qui existent entre structure 3D et fonctions pharmacologiques. La thématique principale est aujourd’hui centrée sur les toxines animales et en particulier celles des scorpions.

Située sur le campus du CHU Nord, l’unité UMR 6560, Biochimie - Ingénierie des protéines, unité mixte de recherche entre l’Université de La Méditerranée et le CNRS, regroupe 45 personnes réparties sur 1800 m².
Issue d’une structure antérieure créée en 1976, l’UMR 6560 existe depuis une dizaine d’années sous sa forme actuelle. Elle est placée sous la direction d’Hervé Rochat.

L’UMR se compose de quatre équipes :

1/ Peptides et protéines, structure-fonction
Dirigée par Jean-Marc Sabatier (CR1 CNRS), cette équipe s’intéresse en particulier à l’étude des toxines animales et plus particulièrement aux toxines des scorpions. Elle étudie les relations qui existent entre la structure et la fonction de ces «mini-protéines»,i.e. leur aptitude à se fixer sur des récepteurs membranaires et à modifier ainsi le fonctionnement physiologique normal. Ces mini-protéines sont capables de réguler ou de bloquer le fonctionnement de certains canaux ioniques. Par ailleurs, en faisant appel aux mêmes techniques de synthèse peptidique en phase solide, ces chercheurs ont fabriqué des molécules peptidiques dont les séquences ont été inspirées par celle de la GP 160 du VIH : ils se sont révélés être des inhibiteurs in vitro de l’infection par le virus. Ces produits sont en cours d’étude de développement. Enfin, l’existence de molécules inhibitrices de l’agrégation plaquetaire in vitro dans le venin de vipère tunisienne a été montrée. Ces molécules sont maintenant synthétisées.

2/ Etude des toxines animales et de leurs cibles macromoléculaires
Cette équipe, menée par Pierre-Edouard Bougis (DR 2 CNRS), travaille sur des toxines naturelles et des protéines recombinantes. Un autre axe de recherche concerne les toxines contenues dans les venins de serpents. Les technologies de biologie moléculaire y sont développées

" Ces deux premières équipes ont des travaux très imbriqués avec des méthodologies différentes. Elles sont à la pointe en ce qui concerne les toxines animales et ont récemment obtenu des résultats importants pour essayer de définir la spécificité de reconnaissance entre les toxines animales d’une part et leur cibles pharmacologiques d’autre part. Tout cela, dans le but de transformer, un jour, une toxine en un médicament. Les chercheurs s’intéressent aux relations structure-fonction en vue de définir de nouvelles molécules qui viseraient le moins de canaux possibles et donc auraient une action la plus spécifique possible sur certaines des cibles. Le but est d’utiliser ces molécules comme des modulateurs d’activité cellulaire et d’en limiter au maximum les effets secondaires " déclare Hervé Rochat, Directeur de l’unité.
Les neurotoxines de scorpion interagissent avec les canaux ioniques pour moduler leur fonctionnement (effet toxique principal). Les cibles sont les canaux sodium, potassium et calcium. Ces neurotoxines sont responsables de dysfonctionnements de la transmission de l’information synaptique et de la contraction musculaire (les informations entre cellules nerveuses ou cellule nerveuse et cellule musculaire sont en cause).
Comme il existe des canaux potassium dans les lymphocytes , les toxines spécifiques des canaux impliqués seraient capables de réguler l’activité des lymphocytes, ce qui pourrait être utile pour lutter contre le rejet de greffe, par exemple.
La lutte contre la douleur est une autre application possible, car les toxines peuvent agir sur le système nerveux central.

3/ Immunopharmacologie des neuroeffecteurs
Co-dirigé par Christiane Devaux (CR1 INSERM) et Régis Guieu (MCU PH), ce groupe se consacre à la fois à l’immunologie des toxines, en particulier à celles des scorpions, et à la protection contre l’envenimement scorpionique. Un autre axe de recherche concerne l’étude de l’adénosine en tant que neuroeffecteur.
Une collaboration est en cours avec l’Institut Pasteur du Maghreb en vue d’avancer dans une tentative d’immunoprotection et une sérothérapie.
Cette équipe combine études immunologiques et pharmacologiques et réalise également des études pharmacocinétiques, c’est-à-dire l’étude du devenir des toxines injectées à l’animal.

4/ Biosynthèse et expression des glycoprotéines membranaires et sécrétées.
Sous la direction de Raymond Miquelis, cette équipe s’intéresse à l’importance de la partie glucidique dans l’activité de ce type de protéines. Les modèles utilisés sont le modèle thyroïdien (avec la genèse des hormones thyroïdiennes) et le modèle VIH avec la fonction de la protéine GP 160 dans l’infection des cellules cibles par le VIHDe la purification des protéines à leur caractérisation biochimique et pharmacologique, L’UMR utilise tout un panel de techniques : HPLC, séquençage, spectrométrie de masse, synthèse peptidique, production de protéines recombinantes…
L’UMR 6560 fait partie de l’IFR Jean Roche, installé sur le site Nord de la Faculté de Médecine, ce qui lui donne accès à des équipements plus lourds (microscope électronique ou microscope confocal par exemple) mais aussi à l’animalerie.

Un partenariat International

L’UMR 6560 a développé des collaborations à l’échelle internationale, notamment avec l’Institut Ezequiel Guia (Belohorizonte, Brésil), différents Instituts Pasteur (Tunis, Casablanca, Alger, Paris), de nombreux laboratoires en France, en Europe, aux USA etc… Un Jumelage parrainé par le CNRS et le Ministère de la Recherche Scientifique et Technique Tunisien est en cours de réalisation avec un laboratoire de l’Institut Pasteur deTunis.
Bien qu’axée sur une recherche fondamentale, l’unité ne néglige pas pour autant les contacts avec l’industrie. Elle collabore entre autres avec la société Cellpep pour le développement de produits anti-HIV et l’utilisation de certaines des molécules dérivées des neurotoxines animales.

Le Plate-forme de Protéomique

Le Centre d’Analyse Protéomique de Marseille, plate-forme de la Génopole marseillaise sera placé sous la responsabilité d’Hervé Rochat et de Pierre-Edouard Bougis. Il sera situé dans le même bâtiment que le laboratoire de l’UMR 6560 à la Faculté de Médecine Secteur Nord de Marseille.
" Notre laboratoire est très impliqué dans la réalisation de ce plateau qui devrait être la plate-forme de référence en région PACA pour ce type de technologie. L’achat d’un spectromètre de type Q-TOFF MS/MS est déjà en cours. Ce plateau technologique mis en place cette année, devrait devenir opérationnel en 2003 " déclare Hervé RochatJ. Silvy

Contact :
Hervé Rochat
Unité UMR 6560
Laboratoire de biochimie - ingénierie des protéines
Faculté de Médecine secteur Nord
Bd Pierre Dramard
13916 Marseille cedex 20