Janvier 2006 - n°106
INSERM U679 « Neurologie & Thérapeutique Expérimentale »
L’année passée, une cinquantaine d’unités
INSERM ont vu le jour en région francilienne. La délégation
Ile-de-France a d’ailleurs organisé en novembre dernier une Journée
de présentation de ses nouvelles entités. L’occasion pour
nous de rencontrer les directeurs de ces Unités et de découvrir
plus en détail leurs activités.
Aujourd’hui, c’est une Unité dédiée à
la neurologie et à la thérapeutique expérimentale, que
nous avons choisi de vous présenter : l’Unité INSERM 679.
Une Unité composée de 5 équipes
de recherche
Créée en 2005 en partenariat avec l’Université
Paris 6, l’U679 INSERM est également associée à
l’IFR 70 (Institut Fédératif de Recherche) dirigé
par M. Boris Zalc et au CIC 9503 (Centre d’Investigation Clinique) dirigé
par M. Yves AGID.
L’Unité est dirigée par M. Etienne HIRSCH. Elle réunit
115 personnes, sous cinq équipes de recherche :
=> Equipe 1 : « Génétique des affections neurodégénératives
du système nerveux central »
=> Equipe 2 : « Génétique des affections du système
nerveux périphérique et de l’épilepsie »
=> Equipe 3 : « Progression de la mort neuronale et plasticité
»
=> Equipe 4 : « Anatomie, physiologie et thérapeutique expérimentale
chez l’animal »
=> Equipe 5 : « Bases neuronales des troubles du comportement moteur
cognitif et psychique chez l’Homme ».
Le Laboratoire collabore par ailleurs, en France et à l’étranger,
avec d’autres laboratoires institutionnels (NIH, Centre National de
Génotypage, Centre d’investigation Clinique du Groupe Pitié
Salpétrière…) et des organismes associatifs (AFM, Association
France Parkinson, Association France Alzheimer, Fédération pour
la Recherche sur le Cerveau, National Parkinson Foundation (Miami), Association
Strumpel-Lorrain…). Il travaille également en collaboration avec
l’industrie pharmaceutique et, notamment, Aventis, Beaufour, Eisai,
GlaxoSmithKline, Medtronic, Institut de Recherche Servier, Institut de Recherche
Pierre Fabre…
Comprendre l’étiologie et la physiopathologie
des maladies neurodégénératives…
Les recherches développées au sein de l’UMR 679 ont pour
objectif de comprendre les causes et la physiopathologie des maladies neurodégénératives.
Elles visent également à développer de nouvelles approches
thérapeutiques contre ces maladies. Centre d’intérêt
majeur de ces travaux ? Les troubles du comportement moteur et non moteur…
Trois axes de recherche se distinguent tout particulièrement dans le
domaine de la neurogénétique, de la physiopathologie, du mécanisme
et de la compensation de la mort neuronale :
=> L’approche génétique est menée
par les équipes 1 et 2, sur des pathologies différentes :
* les ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes, les démences
familiales, la maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer et troubles
apparentés, pour l’équipe 1,
* les neuropathies périphériques et l’épilepsie,
pour l’équipe 2.
Les méthodes et les objectifs sont identiques pour les deux équipes
et ne tendent plus seulement à identifier les mutations, mais surtout
à en comprendre les conséquences sur le fonctionnement cellulaire
ou le phénotype clinique et neuropathologique des malades. Ces études
sont réalisées sur des modèles expérimentaux aussi
bien in vitro (cultures primaires de cellules et lignées cellulaires)
qu’in vivo, sur des modèles animaux (souris mutées, animaux
knock out ou transgéniques…).
=> L’analyse de la mort neuronale est réalisée
au sein de l’équipe 3. Les recherches portent plus précisément
sur la mort des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson et de
neurones cholinergiques dans la maladie d’Alzheimer. Elles visent à
comprendre, dans la mort neuronale, le rôle de la mitochondrie, celui
de la réaction inflammatoire et gliale, ainsi que celui des monoamines.
« Une partie de nos études est effectuée sur des sujets
humains : échantillons d’ADN humain de la collection d’ADN
et de cellules (plus de 20 000 prélèvements disponibles), matériel
autopsique de notre banque de cerveau et d’un réseau national
sur la maladie de Parkinson », souligne M. Etienne HIRSCH.
=> L’analyse anatomique, physiologique, comportementale et
clinique des affections neurodénégératives est
développée en parallèle chez l’animal par l’équipe
4 et chez l’Homme par l’équipe 5. L’objectif est
de caractériser les troubles du comportement (en particulier, les troubles
du mouvement), d’en comprendre les bases anatomiques et physiologiques,
et de les corriger par une approche pharmacologique (étude de phase
II) et neurochirurgicale (stimulation cérébrale profonde).
« En résumé - explique Etienne HIRSCH- notre
projet de recherche s’attaque à un problème de santé
publique : les maladies neurodégénératives. Ce projet
repose, d’une part, sur une recherche « fondamentale » forte,
visant à comprendre les causes de ces pathologies et leurs mécanismes
moléculaires et cellulaires. Il s’appuie, d’autre part,
sur une recherche« intégrée » à visée
clinique dont l’objectif est d’approfondir les connaissances sur
les bases neuronales des troubles du comportement. Le but ultime est de comprendre
les mécanismes intimes de ces affections et de développer de
nouveaux traitements symptomatiques et si possible curatifs… »
Pour mener à bien cette mission, l’U679 INSERM dispose d’une
parfaite maîtrise de technologies aussi variées que la PCR quantitative,
le génotypage (séquençage, microsatellites et DHPLC),
la technologie de RNA interférence, Western Blot et Northern Blot,
cultures cellulaires, biochimie, analyses paramétriques et non-paramétriques
de liaison génétique, identification et caractérisation
de partenaires protéiques, électrophysiologie (enregistrement
et stimulation cérébrale profonde), cartographie tridimensionnelle
et densitométrie, immunohistochimie, hybridation in situ, neurochirurgie
fonctionnelle…
Faits majeurs et retombées attendues
en santé publique
L’ensemble des recherches mises en œuvre au sein de l’Unité
INSERM 679 laissent percevoir d’intéressantes retombées
en santé publique. Parmi celles-ci, notamment :
* l’identification de mutations impliquées dans des formes familiales
de maladies neurologiques avec transfert au diagnostic génétique,
* l’identification de nouvelles cibles pour ralentir la mort neuronale
avec une attention particulière pour la réaction neuroinflammatoire,
* la mise en évidence des circuits de neurones impliqués dans
les troubles du comportement moteur et non moteur,
* l’utilisation de la stimulation cérébrale profonde pour
corriger des troubles du comportement moteur et non moteur (Dystonie, TOC,
Maladie de Gilles de la Tourette…).
Citons ainsi pour exemple les récents travaux menés par l’équipe
d’Etienne HIRSCH sur la maladie de Parkinson. « La maladie
de Parkinson est liée à un déficit en dopamine, un neurotransmetteur
qui agit sur le contrôle des mouvements », déclare
M. HIRSCH. « A partir de modèles animaux, de cultures de
cellules souches et d’observations chez l’Homme postmortem, nous
avons mis en évidence un rôle insoupçonné et pourtant
essentiel de la dopamine dans la génération de nouveaux neurones…
»
Les chercheurs ont en effet démontré que la dopamine agit
sur des cellules souches situées dans l’hippocampe et dans la
zone sous-ventriculaire du cerveau, pour les faire proliférer et générer
de nouveaux neurones. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Neurosciences
du mois de juillet 2004, montrent également que l’utilisation
d’outils pharmacologiques comme les agonistes de la dopamine peuvent
agir sur la plasticité du cerveau…
SD