Laboratoire de Modélisation, Pharmacocinétique Pharmacodynamique : pour un meilleur usage des médicaments anti-infectieux (l’EA 3809)

Mars 2006 - n°108

La Faculté mixte de Médecine-Pharmacie de Poitiers regroupe, comme deux autres UFR françaises (Besançon et Rouen), la Médecine et la Pharmacie dans une seule composante de l’Université. Outre le rôle moteur qu’elle doit tenir dans la Recherche en Sciences de la Santé, la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Poitiers a pour mission de former des médecins généralistes et spécialistes et des pharmaciens indispensables aux besoins de santé du Poitou-Charentes.

La Faculté a ainsi plusieurs missions, dont celles :

- D’assurer toutes formes d’enseignements des Sciences médicales, pharmaceutiques et annexes,
- De développer une activité de recherche fondamentale et appliquée en liaison avec les autres composantes de l’Université, ainsi qu’avec tout organisme, public ou privé, notamment les grands organismes nationaux,
- De participer aux actions de coopération internationale.

L’équipe d’accueil EA3809 fait partie du pôle Biologie-santé de l’université de Poitiers, une structure regroupant les laboratoires labellisés des UFR Sciences Fondamentales et Appliquées, et Médecine-Pharmacie de Poitiers. Ces derniers ont accès au laboratoire de Toxicologie-Pharmacocinétique du CHU (à moins de 500 m) pour tout ce qui est dosage des études réalisées chez des patients (de divers services) ou volontaires sains (du Centre de Recherches Cliniques) du CHU.

Recherches et applications tournées principalement vers l’industrie

La recherche publique actuelle sur le médicament s’intéresse essentiellement à des aspects cellulaires ou moléculaires de l’action du médicament. Or, plus on analyse ce qui se passe à des échelles aussi fines, et plus il y a besoin d’intégrer ultérieurement tous ces éléments pour comprendre ce qui se passe dans un organisme entier. Par comparaison, il est indispensable de«décortiquer» une navette spatiale pour comprendre comment elle marche, car chaque pièce doit être formatée au millimètre près (peut-être même au dixième ou centième du millimètre près). Néanmoins on admettra aussi qu’il est ensuite nécessaire de remettre ces pièces en place pour voir à quoi «ça ressemble» et comprendre «comment ça marche» dans son ensemble, ce que comprennent bien les industriels. C’est sans doute pour cela que le type de recherche conduite par l’EA3809 (pharmacocinétique ou modélisation pharmacocinétiquepharmacodynamie) est considéré comme applicatif et donc à vocation davantage industrielle qu’académique. Or, non seulement il y encore de la place pour la recherche fondamentale dans ces domaines, mais en plus il y a un fort besoin en personnes qualifiées (de niveau PhD). L’équipe du laboratoire de l’EA 3809 considère donc que la formation fait partie de ses missions.

L’EA 3809 a vu le jour il y a une quinzaine d’années. Elle occupe environ 200 m² au sein du Pôle Biologie Santé de l’université de Poitiers. L’équipe est formée d’une dizaine d’enseignants-chercheurs médecins ou pharmaciens, d’1 technicien et en moyenne de 3 à 4 étudiants en thèse qui souvent intègrent par la suite l’industrie (Servier, Sanofi-Aventis…).

Les principaux thèmes de recherche du laboratoire concernent deux points essentiels :

1) Les cinétiques de diffusion et d’effets des médicaments, en particulier des agents anti-infectieux (antibiotiques, antirétroviraux et antifongiques).
2) La vectorisation des médicaments.

Equipement, savoir-faire et techniques utilisés

Parmi les équipements, citons notamment :
- Appareillage pour la réalisation d’études de microdialyse (animal et homme),
- Enregistrements EEG,
- Modélisations Pharmacocinétiques-Pharmacodynamiques,
- Préparation de vecteurs particulaires (nanoparticules, niosomes),
- Dosages des médicaments dans les milieux biologiques (HPLC, LC-MS/MS) et accès aux services communs du PBS.

L’équipe réalise des études de pharmacocinétique des antibiotiques, particulièrement au niveau tissulaire (cerveau, muscle, poumon), par microdialyse d’abord chez l’animal (sain, infecté, hypovolémique..) et depuis peu chez l’homme (patient et volontaire sain).

Seulement 2 équipes au monde travaillent sur cette thématique.

L’objectif est de pouvoir prédire les concentrations des antibiotiques dans les tissus infectés, chez des patients atteints de pathologies
lourdes (patients de réanimation) et très souvent victimes d’infections nosocomiales. L’idée est d’abord de donner la bonne dose au bon moment pour être efficace, et ensuite de ne pas donner des doses trop faibles, qui favoriseraient le développement des mutants résistants. Or, les patients concernés ont souvent des fonctions rénales altérées, doncéliminent moins bien les antibiotiques que la plupart des autres patients. Ils subissent aussi des perturbations au niveau de leurs volumes liquidiens, qui risquent de modifier la distribution tissulaire des antibiotiques (et donc leur efficacité), ce qui est difficile à apprécier. C’est pourquoi, l’équipe du laboratoire utilise la microdialyse qui consiste, pour faire simple, à placer un capillaire sanguin artificiel dans un tissu pour déterminer les concentrations du médicament (l’antibiotique) dans ce même tissu.

Un autre point constitue un enjeu majeur de santé publique : de plus en plus de bactéries mutent pour devenir résistantes aux antibiotiques. Le développement de ces résistances résulte le plus souvent d’un mauvais usage des antibiotiques disponibles. La question du bon usage est d’autant plus complexe lorsque le traitement concerne des patients fragilisés et donc facilement sujets aux infections. La formule « le bon antibiotique à la bonne dose » prend ici toute sa dimension : il s’agit de traiter au mieux les patients tout en limitant l’apparition des résistances. C’est l‘objectif premier de l’équipe, en plus de celui d’obtenir une labellisation Inserm dans cette spécialité.

Partenariats et collaborations

Le laboratoire de modélisation et pharmacocinétique travaille en collaboration avec de nombreux partenaires, que ce soit sur le plan national ou international. Parmi les partenaires, citons notamment :

- Laboratoire des Biomembranes et Signalistion Cellulaire - UMR CNRS 6558, Poitiers
- Laboratoire de Chimie Bioorganique
- ESA CNRS 6001, Nice
- Laboratoire d’Imagerie Médicale et Quantitative - INSERM U 494, Faculté Necker, Paris
- SERLIA - INSERM U 325, Lille
- Laboratoires Servier
- Unité de Toxicologie Expérimentale de l’INERIS, Verneuil en Halatte
- Department of Biomathematics, Roswell Park Center, Buffalo, USA
- Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, Leiden University, The Netherlands
- Faculty of Pharmacy, Vrije Universiteit, Brussell, Belgique
- Brain Research Institute, University of California Los Angeles, USA.