2022-01-24 
L'UAB annonce la première greffe clinique de reins de porc génétiquement modifiés chez un être humain en état de mort cérébrale

Les chercheurs de l'UAB ont réalisé plusieurs premières mondiales dans le domaine de la greffe de reins de porc chez un humain :
•    Première étude examinée par des pairs/publiée sur un rein de porc génétiquement modifié transplanté dans le corps d'un bénéficiaire humain en état de mort cérébrale
•    Première étude de ce genre portant sur une greffe de rein de porc chez un humain utilisant des reins génétiquement modifiés comportant 10 modifications de gènes clés qui peuvent rendre les reins adaptés à une utilisation thérapeutique directe de qualité clinique chez l'homme
•    Première validation d'un test développé par l'UAB pour évaluer la compatibilité avant la xénogreffe
•    Première étude examinée par des pairs/publiée pour établir la mort cérébrale en tant que modèle humain préclinique viable

L'étude a notamment été conçue et menée pour répondre à des normes directement comparables à celles qui s'appliqueraient à un essai clinique de phase I et pour refléter autant que possible chaque étape d'une greffe conventionnelle entre humains. Plus important encore, cette étude incluait le retrait des reins naturels du bénéficiaire en état de mort cérébrale avant leur remplacement par des reins de porc génétiquement modifiés.

L'UAB annonce la première greffe clinique de reins de porc génétiquement modifiés chez un être humain en état de mort cérébrale
•    Première étude de ce type examinée par des pairs à être publiée dans la littérature scientifique
•    Ses résultats positifs ouvrent la voie à de nouvelles options pour fournir des organes dont les besoins sont critiques


La Marnix E. Heersink School of Medicine de l'université d'Alabama à Birmingham  annonce aujourd'hui la première recherche examinée par des pairs décrivant la greffe réussie de reins de porc génétiquement modifiés de qualité clinique chez un sujet humain en état de mort cérébrale, remplaçant les reins naturels du bénéficiaire. Ces résultats positifs montrent comment la xénogreffe pourrait régler la pénurie d'organes à laquelle le monde est actuellement confronté.

Dans l'étude publiée dans l'American Journal of Transplantation, les chercheurs de l'UAB ont testé le premier modèle préclinique humain pour greffer des reins de porc génétiquement modifiés chez l'homme. Deux reins de porc génétiquement modifiés ont été greffés dans l'abdomen du sujet de l'étude après le retrait de ses reins naturels. Les organes provenaient d'un porc génétiquement modifié dans une installation exempte d'agents pathogènes.

« Avec nos partenaires, nous réalisons des investissements significatifs dans la xénogreffe depuis près de dix ans dans l'espoir de voir des résultats comme ceux qui ont été publiés aujourd'hui », a déclaré Selwyn Vickers, M.D., doyen de l'UAB Heersink School of Medicine et PDG de l'UAB Health System et de l'alliance UAB/Ascension St. Vincent’s. « Les résultats publiés aujourd'hui sont une réalisation remarquable pour l'humanité et font progresser la xénogreffe dans le domaine clinique. Grâce à cette étude, nos équipes de recherche ont également démontré que le modèle décédé a un potentiel significatif pour faire progresser le domaine de la xénogreffe. »

Pour la première fois, les reins de porc greffés ont été prélevés sur des porcs qui avaient reçu 10 modifications génétiques clés susceptibles de rendre leurs reins adaptés à la greffe chez les humains. Ce processus démontre la viabilité à long terme de la procédure et la manière dont une telle greffe pourrait fonctionner dans le monde réel. Les reins greffés ont filtré le sang, produit de l'urine et, surtout, n'ont pas été immédiatement rejetés. Les reins sont restés viables jusqu'à la fin de l'étude, soit 77 heures après la greffe.

« Ce moment révolutionnaire dans l'histoire de la médecine représente un changement de paradigme et une étape majeure dans le domaine de la xénogreffe, qui est sans doute la meilleure solution à la crise de pénurie d'organes », a déclaré Jayme Locke, M.D., directeur du Comprehensive Transplant Institute  dans le Service de chirurgie de l'UAB et chirurgien principal de l'étude. « Nous avons comblé des lacunes de connaissances critiques et obtenu les données d'innocuité et de faisabilité nécessaires pour commencer un essai clinique chez des êtres humains vivants atteints d'insuffisance rénale au stade final. »

L'édition génétique sur les porcs visant à réduire le rejet immunitaire a rendu possible la greffe d'organes de porcs aux humains, ce qui pourrait aider des milliers de personnes confrontées à une insuffisance, une maladie ou des blessures affectant leurs organes. La durée de vie naturelle des porcs est de 30 ans, ils sont faciles à élever et peuvent avoir des organes d'une taille similaire à celle des hommes.
Les reins de porc génétiquement modifiés ont été largement testés chez des primates non humains. En plus des tests chez des primates non humains, l'évaluation des reins de porc génétiquement modifiés dans une recherche sur un modèle préclinique humain peut fournir des informations importantes sur l'innocuité et l'efficacité potentielles des greffes de reins chez des sujets humains, y compris dans les essais cliniques.

« Ce modèle préclinique humain est un moyen d'évaluer l'innocuité et la faisabilité du modèle de greffe de porc à primate non humain, sans risque pour un humain vivant », a ajouté M. Locke. « Notre étude démontre que des barrières majeures à la xénogreffe humaine ont été surmontées, identifie où de nouvelles connaissances sont nécessaires pour optimiser les résultats de la xénogreffe chez l'homme, et pose les bases de la création d'un nouveau modèle humain préclinique pour une étude plus approfondie. »

Cet effort est soutenu par l'entreprise pionnière dans la biotechnologie United Therapeutics Corporation, qui a accordé une subvention à l'UAB pour initier le programme innovant de xénogreffe. Revivicor, Inc., une filiale d'United Therapeutics, a fourni le porc génétiquement modifié sur lequel ont été prélevés les reins pour la xénogreffe expérimentale appelés UKidney™.

« Chez Revivicor, nous sommes tous impressionnés par les réalisations historiques d'UAB avec notre xénorein expérimental à 10 gènes, ou UKidney », a déclaré David Ayares, Ph.D., directeur scientifique de Revivicor et ingénieur génétique pionnier depuis son premier travail de clonage des premiers porcs et des premiers cochons alpha-Gal. « Nous sommes convaincus que cet UKidney pourrait se révéler être une solution vitale pour des milliers de personnes sous dialyse, sous réserve de l'achèvement réussi de nos essais cliniques et de l'obtention de l'approbation de la FDA au cours des prochaines années. »

À propos de l'étude
La recherche évaluée par des pairs est une étude d'une portée ambitieuse et d'une grande importance, étant donné que plus de 800 000 Américains vivent avec une insuffisance rénale. La plupart n'atteignent jamais la liste d'attente, et bien trop peu d'organes humains sont disponibles pour réduire ce nombre. Bien que la dialyse permette de rester en vie pendant un certain temps, la greffe offre une vie d'une meilleure qualité et plus longue pour les quelques individus qui peuvent en bénéficier. Chaque étape de cette étude sur les xénogreffes sur une personne en état de mort cérébrale documentait les mesures qui pourraient être prises dans le cadre d'un essai clinique de phase I sur les xénogreffes :
•    Les reins ont été retirés d'un porc donneur élevé dans dans un site exempt de pathogènes et chirurgicalement propre. Les reins ont ensuite été entreposés, transportés et traités pour implantation, tout comme les reins humains.
•    Avant l'opération, le bénéficiaire en état de mort cérébrale et l'animal donneur ont subi un test de compatibilité croisée pour déterminer si le rein du porc génétiquement modifié et son bénéficiaire prévu avaient une bonne correspondance tissulaire. Une compatibilité croisée est effectué pour chaque greffe de rein entre humains, toutefois, ce test de correspondance des tissus du porc vers l'homme a été développé à l'UAB et a marqué la première fois qu'une compatibilité croisée a été validée entre les deux espèces.
•    Les reins de porc ont été placés dans les emplacements anatomiques exacts utilisés pour les reins des donneurs humains, avec les mêmes attaches à l'artère rénale, à la veine rénale et à l'uretère qui transporte l'urine du rein à la vessie.
•    Le bénéficiaire en état de mort cérébrale a reçu la thérapie immunosuppressive standard utilisée dans les allogreffes de reins d'humain à humain.
L'étude a été menée pour répondre à des normes directement comparables à celles qui s'appliqueraient à un essai clinique de phase I, reflétant autant que possible chaque étape d'une greffe standard entre humains. Elle a inclus l'approbation de l'Institutional Review Board et de l'Institutional Animal Care and Use Committee, une confirmation de compatibilité des tissus avant le début des opérations, utilisant les procédures standard des greffes d'humain à humain pour prélever, préserver, transporter et transplanter les reins chez un humain, et administrant au bénéficiaire la thérapie immunosuppressive standard.

Le bénéficiaire de la greffe, Jim Parsons, aide à ouvrir la voie vers l'avenir de la greffe d'organes
Cette avancée scientifique et médicale n'aurait pas été possible sans Jim Parsons, le bénéficiaire, ainsi que sa famille.
Parsons, 57 ans, était un donateur d'organes enregistré par Legacy of Hope, l'organisation de prélèvement d'organes d'Alabama. Il avait exprimé le souhait de voir ses organes aider d'autres personnes après sa mort mais ses organes n'étaient pas adaptés à un don. Sa famille a autorisé l'UAB à maintenir Parsons en vie grâce à un respirateur afin que son corps continue de fonctionner pendant l'étude. Ses reins naturels ont été retirés et deux reins de porc génétiquement modifiés ont été greffés.
« M. Parsons et sa famille nous ont permis de reproduire précisément la procédure qui aurait été utilisée pour réaliser cette greffe chez un être humain vivant. Leur incroyable contribution permettra de sauver des milliers de vies, et cela pourrait commencer dans un avenir très proche », a déclaré M. Locke. « Le don de M. Parsons honore son héritage et établit fermement la viabilité, l'innocuité et la faisabilité de ce modèle préclinique. Pour honorer son don, nous avons proposé que cela soit connu sous le nom de "modèle des Parsons".
L'ex-femme de M. Parsons, Julie O’Hara, et leurs enfants, Ally, David et Cole, ont pris la décision (avec les sœurs et la mère de Jim) de participer à l'étude après avoir été contactés par Alan Spriggs avec Legacy of Hope et M. Locke.
« Jim était un homme avenant qui parlait à tout le monde et n'avait aucun ennemi, vraiment aucun », a déclaré Mme O'Hara. « Jim aurait voulu que sa mort permette de sauver autant de personnes que possible, et s'il avait su qu'il pourrait sauver des milliers et des milliers de personnes en faisant cela, il n'aurait pas hésité. Notre rêve est qu'aucune autre personne ne décède en attendant un rein, et nous savons que Jim est très fier que sa mort puisse apporter tant d'espoir aux autres. »

Le besoin critique de nouvelles options de don d'organes
Les maladies rénales tuent chaque année plus de gens que les cancers du sein ou de la prostate, selon le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bien que la greffe soit le traitement standard privilégié pour les maladies rénales au stade final, moins de 25 000 greffes de reins sont effectuées chaque année aux États-Unis et 240 Américains sous dialyse décèdent chaque jour. Bon nombre de ces décès pourraient être évités si un approvisionnement illimité en reins était disponible pour les greffes.
L'attente d'un rein d'un donneur décédé peut durer jusqu'à cinq ans, et dans de nombreux États, elle est proche de 10 ans. Près de 5 000 personnes par an meurent en attente d'une greffe rénale.

À propos de l'équipe de greffe et de xénogreffe de l'UAB
UAB Medicine est un leader mondial de la greffe d'organes et a réalisé 9 055 greffes de reins entre le 1er janvier 1988 et le 31 décembre 2021, le deuxième plus grand nombre de greffes de reins aux États-Unis au cours de cette période. Le programme de xénogreffes de l'UAB vise à remédier à la pénurie d'organes en transplantant en toute sécurité des reins de porc génétiquement modifiés chez des êtres humains souffrant d'insuffisance rénale.
En savoir plus.

À propos de l'UAB
Connue pour son approche innovante et interdisciplinaire de l'enseignement aux niveaux du premier et du deuxième cycle, l'université d'Alabama à Birmingham, qui fait partie du système de l'université d'Alabama, est une université de recherche et un centre médical universitaire de renommée internationale. L'UAB dépasse constamment les 600 millions de dollars en prix de recherche annuels et a totalisé près de 850 millions de dollars l'année dernière, comprenant un financement ponctuel lié à la COVID.L'UAB est le plus grand employeur unique d'Alabama, comptant plus de 26 000 employés, et elle a été nommée Meilleur gros employeur d'Amérique par Forbes en 2021. L'impact économique annuel de l'institution sur l'État dépasse 7 milliards de dollars chaque année.Les piliers de la mission de l'UAB incluent l'éducation, la recherche, l'innovation et le développement économique, l'engagement communautaire et les soins aux patients.
Pour en savoir plus, rendez-vous sur www.uab.edu

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