L’UMR 1098 « Interactions Hôte-Greffon-Tumeur & Ingénierie cellulaire et Génique » (RIGHT) de l’Université de Franche-Comté
L’UMR 1098 RIGHT (EFS de Bourgogne Franche-Comté - INSERM- Université de Bourgogne Franche-Comté) fait partie des 19 unités de recherche EFS françaises. Avec ses deux équipes, regroupant elles-mêmes des groupes de recherche, elle étudie le système immunitaire, notamment les biomarqueurs dans les maladies inflammatoires et le cancer, dans le but de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques.
L’unité de recherche « Interactions Hôte-Greffon-Tumeur & Ingénierie cellulaire et Génique » étudie le système immunitaire et s’intéresse aux relations entre le système immunitaire et un organe greffé (appelé aussi greffon) ou une tumeur. L’étude de ces interactions permet de développer de nouveaux traitements basés sur des médicaments biologiques, afin de moduler le système immunitaire pour l’empêcher de rejeter un greffon ou au contraire le rendre plus apte à éliminer une tumeur. La modulation des maladies inflammatoires chroniques par des approches de biothérapies constitue aussi un axe fort de l’unité. Elle s’intéresse aussi à l’identification des biomarqueurs dans les maladies inflammatoires chroniques et les cancers.
Elle a deux grandes activités :
- Identifier les biomarqueurs permettant de classer les maladies, de comprendre leur évolution et de découvrir des traitements efficaces,
- Développer de nouveaux traitements se basant sur le système immunitaire ( appelés biothérapie ou biomédicaments).
Ceci se décline dans deux équipes : une dédiée aux maladies inflammatoires et la transplantation (équipe ATI) et l’autre au cancer (équipe TIM-C)
Pharmacien de formation, Philippe Saas a effectué sa thèse en toxicologie sur le système immunitaire, puis son postdoc sur l’immunologie liée au cancer avant de rejoindre en 1998 l’EFS en tant que chercheur. En 2007, devenu professeur, il est directeur adjoint de l’UMR 645, puis en 2012 l’unité est recréée en tant que UMR 1098 RIGHT. Spécialiste en immunologie et en immunologie de la transplantation, spécialiste des maladies inflammatoires, le Pr Saas a travaillé sur la régulation du système immunitaire par les cellules mourantes. Il dirige l’UMR1098 RIGHT depuis janvier 2012.
« Professeur Philippe SAAS, directeur de l’unité UMR1098 RIGHT et responsable scientifique et technique du Laboratoire d’Excellence LipSTIC. Le LabEX LipSTIC a pour intérêt de développer de nouveaux médicaments basés sur l’utilisation de transporteurs naturels des lipides que sont les lipoprotéines. Les pathologies ciblées sont, comme pour l’UMR1098 RIGHT, le cancer et les maladies inflammatoires. »
L’équipe ATI (Auto-immunité, Transplantation, Inflammation)
Dirigée par le Dr Sylvain Perruche, cette équipe se concentre sur une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques à l’origine du rejet de greffe, à ceux participant à l’initiation et au maintien de pathologies auto-immunes et /ou inflammatoires, et aux mécanismes impliqués dans la réaction inflammatoire et à sa résolution. L’objectif est la mise en place d’approches thérapeutiques plus adaptées à ces pathologies et le développement de thérapies innovantes.
Environ 63 personnes, dont 39 salariés à temps plein, travaillent dans l’équipe au sein de 3 groupes de recherche :
- Groupe Auto-immunité, coordonné par le Pr Bernard Bonnotte, qui étudie les réponses immunitaires au cours des pathologies auto-immunes (cytopénies auto-immunes, vascularites des gros vaisseaux…)
- Groupe Transplantation, coordonné par le Pr Didier Ducloux, qui étudie les interactions hôte-greffon (greffe de rein, de cellules hématopoïétiques, ovaire).
- Groupe Inflammation, coordonné par le Pr Saas, qui s’intéresse à différentes maladies inflammatoires chroniques : rhumatismales (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante), digestives (maladie de Crohn), cutanées (psoriasis, sclérodermie, cicatrice chéloïdes) et pulmonaires (asthme). Ces pathologies présentent de manière commune des anomalies au niveau de la résolution de l’inflammation, et souvent de la fibrose.
Objectif commun : Identifier des biomarqueurs et développer de nouvelles approches thérapeutiques.
Pour mener à bien ses projets, l’Équipe ATI bénéficie de l’expertise de nombreux cliniciens impliqués dans les différents groupes de recherche, permettant l’accès aux patients et aux ressources biologiques propres à ces pathologies. Par exemple, une cohorte de 1 150 patients ayant reçu une greffe rénale a été suivie pour les complications liées à ce type d’opération. A Dijon, le centre de référence collecte des cellules sanguines dans le cadre de maladies telles que la thrombopénie auto-immune ou l’anémie auto-immune.
« L’appareil Seahorse permet d’analyser le métabolisme de différentes cellules immunitaires. Il s’agit d’un équipement sophistiqué et performant qui est disponible au sein du plateau technique ouvert de l’EFS, localisé dans le Centre de Développement Bio-Innovation. L’UMR1098 RIGHT utilise cet équipement pour analyser le métabolisme des différents types de cellules immunitaires : les lymphocytes T, les macrophages ou encore les médicaments innovants que sont les CAR-T cells ou les lymphocytes T exprimant un TCR transgénique. »
L’équipe TIM-C (Thérapeutique Immuno-Moléculaire des Cancers)
Dirigée par le Pr Olivier Adotevi, cette équipe s’est structurée pour répondre aux défis scientifiques soulevés par l’immunothérapie anti-tumorale. Son but est d’identifier les biomarqueurs de ces maladies complexes que sont les cancers, notamment en analysant les interactions entre les lymphocytes T et la tumeur, et développer des stratégies thérapeutiques pour améliorer l’efficacité des immunothérapies actuelles et nouvelles. Environ 80 personnes, dont les ¾ à temps plein, collaborent dans quatre groupes reliant recherche fondamentale, biotechnologie et clinique.
- Le Groupe « Autophagie, épigénétique et immunité antitumorale », coordonné par le Pr Michaël Guittaut, s’attache à décrypter le rôle des effecteurs de l’autophagie de la famille ATG8 ainsi que leur régulation post-transcriptionnelle au sein de différents cancers, mais étudie également les modifications épigénétiques intervenant lors du développement tumoral.
- Le Groupe « Biomarqueurs pour l’immunothérapie anticancéreuse », coordonné par le Pr Christophe Borg avec le soutien du Docteur Romain Loyon, organise son activité scientifique autour de deux axes de recherche translationnelle : l’identification d’antigènes permettant de cibler les tumeurs ; la compréhension des mécanismes présents dans le microenvironnement tumoral contrôlant la réponse immunitaire adaptative.
- Le Groupe « Antigènes tumoraux et immunothérapies basées sur les lymphocytes T », coordonné par le Pr Olivier Adotevi, focalise sa recherche sur l’identification d’antigènes associés aux tumeurs et reconnus par les lymphocytes T et sur le développement d’immunothérapies anti-tumorales basées sur les lymphocytes T (vaccins, CAR-T cells, TIL). Il s’intéresse aux tumeurs dites solides comme aux leucémies.
- Le Groupe « Méthodologie et qualité de vie en cancérologie », coordonné par le Docteur Dewi Vernerey, propose une expertise méthodologique pour la construction d’essais cliniques et d’études épidémiologiques à l’aide des outils validés les plus adaptés. Sa philosophie est d’apporter la rigueur méthodologique requise pour une recherche clinique de qualité en gardant comme priorité le bénéfice du patient. Ses collaborations nationales et internationales lui permettent de partager largement sa vision.
L’équipe TIM-C a effectué différentes d’études cliniques de thérapie cellulaire ou génique et dispose de nombreuses collections biologiques incluant plus de 3 000 patients concernés par les cancers du sein, colorectal, bronchique, métastatique, leucémie…
Ingénierie et organisation
Côté Ingénierie, l’objectif stratégique des équipes de l’UMR RIGHT est axé sur le développement de médicaments biologiques de 4 types :
- Thérapie cellulaire basée sur l’administration de cellules mouvantes pour traiter la polyarthrite rhumatoïde (équipe ATI, Pr Eric Toussirot)
- Médicaments de thérapie innovante comme les CART-T cells (TIM-C) : deux innovations dans le domaine des CAR-T cells de troisième génération ciblant IL-1RAP (Docteurs Marina Deschamps et Christophe Ferrand) et CD123 (Pr Francine Garnache-Ottou), deux récepteurs exprimés respectivement sur les cellules dans les leucémies myéloïdes et les leucémies à cellules dendritiques plasmacytoïdes. Un start-up « CanCell Therapeutics » a été créée en avril 2020 par Marina Deschamps et Christophe Ferrand pour amener à la clinique le CAR-T cell IL-1RAP.
- Un vaccin UCP-VAX sur les peptides UCPs dérivés de la télomérase (TIM-C, Pr Olivier Adotévi). Il s’agit de générer une réponse contre la télomérase, un enzyme impliquée dans « l’immortalité » des cellules cancéreuses pour pouvoir les éradiquer. L’étude clinique de phase 1-2 avec 40 patients concernant le cancer du poumon à petites cellules, est terminée. Trois autres études auront lieu au CHU de Besançon.
- Médicaments biologiques pour le traitement de maladies inflammatoires. Une start-up « Med’INN’PHARMA », spécialisée dans le développement de candidats bio-identiques anti-inflammatoires, a été créée en mars 2017 par Sylvain Perruche.
Le portefeuille global comprend 12 brevets, dont 3 licenciés et l’UMR1098 RIGHT produit 100 à 200 publications chaque année.
En tout, l’UMR1098 RIGHT rassemble plus de 170 personnes, en majorité des chercheurs, enseignants-chercheurs et chercheurs hospitaliers, mais aussi des ingénieurs, des techniciens.
Par ailleurs, l’unité accueille une trentaine de doctorants et 4 bourses CIFRE. Une personne est dédiée au management Qualité, les activités localisées à l’EFS et les plateformes de l’UMR1098 RIGHT étant certifiées ISO 9001 depuis 2012. Une extension du périmètre de certification aux groupes de recherche situés sur les autres sites est prévue en 2022.
« L’UMR1098 RIGHT dispose de plusieurs cytomètres de flux et de trieurs. Ces équipements sont disponibles au sein du plateau technique ouvert de l’EFS localisé dans le Centre de Développement Bio-Innovation. Ces équipements qui peuvent analyser jusqu’à 28 paramètres sont utilisés pour caractériser différentes sous-populations de leucocytes (lymphocytes T, B, NK, monocytes, cellules dendritiques,..) ou des populations cellulaires présentes dans les tissus (macrophages, fibroblastes, cellules myéloïdes suppressives,…). »
Les équipes de l’UMR sont dispatchées sur 6 sites différents :
- L’EFS de Besançon
- La Faculté de Médecine pharmacie de l’UFR Santé de Besançon,
- Le bâtiment BIO INNOVATION, sur la technopole TEMIS Santé de Besançon, qui développe la recherche dans le biomédical sur 4 000 m2 et qui a été inauguré le 30 mars 2021. Il comprend notamment un plateau technique de 520 m2 avec des laboratoires de cytométrie, de culture cellulaire L1 à L2, une salle de production de médicaments de thérapie innovantes avec des automates, proche du grade clinique, une salle de culture de phages, une salle de tri cellulaire magnétique, une salle de microscopie…
- CHU Besançon -Thémis santé
- UFR Sciences & Techniques de Bouloie-Besançon
- Bâtiment B3 de Dijon, en face du CHU Dijon.
Une vue du centre de développement Bio-Innovation dans lequel se situe le plateau technique ouvert de l’EFS. 521 m2 de laboratoires accueillant les équipements de l’UMR1098 RIGHT. L’unité utilise ces équipements pour son activité de recherche. Elle peut aussi réaliser des prestations pour des partenaires académiques ou privés, mais aussi mettre à disposition de partenaires privés ses équipements. L’UMR1098 RIGHT fait partie de l’Institut Carnot OPALE qui a pour vocation à développer la recherche partenariale autour des leucémies. @ Jean-Charles Sexe
Les trois plateformes technologiques sont :
- La plateforme de Biomonitoring qui assure une collecte de prélèvements biologiques (cellules, plasma, sérum…) pour les études cliniques, et réalise des analyses biologiques sur les échantillons (immunologie et hématologie) afin de quantifier des cytokines (Tests Elisa, ELIspot) par exemple. Cette plateforme réalise aussi le contrôle Qualité des médicaments de thérapie innovante produits par l’EFS Bourgogne Franche-Comté.
- La plateforme d’épigénétique afin de réaliser des analyses à façon pour des clients.
- La Cellule d'Interface et Maturation en BioProduction qui permet d’accompagner et transférer les futurs médicaments biologiques de la recherche vers la production de grade clinique pour ensuite être produits par la plateforme MTI de l’EFS Bourgogne Franche-Comté.
Certains équipements de pointe de l’UMR1098 RIGHT font partie de la plateforme régionale de microscopie et cytométrie DIMACELL.
Un aperçu de la vue depuis un des laboratoires de l’URM1098 RIGHT localisé au sein du plateau technique ouvert de l’EFS du Centre de Développement Bio-Innovation. @ Jean-Charles Sexe
Des ambitions et des partenariats au-delà de Besançon
Les partenariats de RIGHT sont nombreux et divers. Pour exemple, les équipes sont impliquées dans un programme d’investissement Avenir, Laboratoire d’Excellence (LabEX) LipSTIC, programme de recherche multidisciplinaire fédérant 23 équipes de recherche. Ce programme a pour objet principal de contribuer à la longue lutte contre les fléaux que constitue le cancer et les maladies inflammatoires. Il repose sur l’idée originale et ambitieuse d’utiliser les lipoprotéines pour :
- Prévenir la survenue et la progression de pathologies non-vasculaires, telles que le cancer et les maladies inflammatoires
- Faire transporter des molécules bioactives insolubles dans l’eau (lipides ou médicaments) jusqu’à l’organe malade
- Neutraliser et transporter les composés bactériens pro-inflammatoires jusqu’au foie pour élimination.
RIGHT fait partie d’un Institut Carnot OPALE, coordonné par le Pr Hervé Dombret (Hôpital St Louis de Paris), spécialisé sur les leucémies. Il participe depuis 2017 au projet européen FEDER « MiMédI » sur l’apport des microtechniques pour la production des médicaments innovants regroupant 10 partenaires, dont 6 privés localisés à Besançon et dans sa périphérie (budget 15 millions d’euros pour 2018-2022).
Les équipes de l’UMR1098 RIGHT travaillent en interaction avec des équipes suisses, européennes et à l’international (thèses en co-tutelle avec le Liban, l’Algérie et la Thaïlande). Elles ont d’ailleurs organisé un congrès international à Besançon en avril 2018 « First resolution days » et en mai 2021 un congrès en visioconférence sur l’épigénétique (E-epimeeting). Le prochain congrès « Innovative Therapies Days » est prévu les 14-15 octobre 2021 à Besançon sur les médicaments biologiques.
Très sollicitée, l’UMR1098 RIGHT se concentre sur ses propres objectifs et compte amener en phase clinique 1 et 2 les médicaments biologiques qu’elle développe. Son but est de contribuer à une médecine personnalisée, à partir des biomarqueurs, et de créer une filière de production de médicaments à Besançon, en lien avec l’EFS.
Un aperçu d’un des laboratoires de culture cellulaire de l’UMR1098 RIGHT du plateau technique ouvert de l’EFS localisé dans le Centre de Développement Bio-Innovation. @ Jean-Charles Sexe
M. HASLÉ
Contact :
INSERM U1098 RIGHT, Université de Franche-Comté
EFS Bourgogne Franche-Comté
Tel : 03 81 615 615
info@umr-right.com
https://umr-right.com/
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