3 cibles innovantes pour l’inhibition des points de contrôle dans l’immunothérapie du cancer
Le système immunitaire possède le plus grand potentiel d’élimination ciblée des cellules cancéreuses sans nuire aux tissus sains environnants, et de prévention de la récidive tumorale par la constitution d’une mémoire à long terme. Ces dernières années, des inhibiteurs de points de contrôle ont été utilisés pour traiter les patients souffrant de divers types de cancer. Cependant, ils ont montré certaines limites en termes d’efficacité et pour y remédier, de nouvelles cibles des inhibiteurs de points de contrôle ont été recherchées et sont testées. Dans cet article, Alcimed met en lumière trois nouvelles cibles intéressantes pour l’inhibition des points de contrôle.
Inhibiteurs de points de contrôle dans l’immunothérapie du cancer
En immuno-oncologie, la puissance du système immunitaire du patient vise directement à combattre les cellules tumorales. Cependant, les cellules cancéreuses sont capables d’échapper à la réponse immunitaire, par exemple en interagissant avec les cellules immunitaires et en inhibant leurs attaques. Les cellules immunitaires saines se contrôlent mutuellement à différents points de contrôle pour éviter une surstimulation du système immunitaire. Les cellules cancéreuses tirent parti de cette stratégie d’autocontrôle en imitant la signalisation des cellules immunitaires pour bloquer leur activité et échapper à la réponse immunitaire.
Ces dernières années, des inhibiteurs dirigés contre les récepteurs Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA-4) et Programmed Death-1 receptor (PD-1) ou son ligand(PD-1L), appelés inhibiteurs de points de contrôle, ont été utilisés pour traiter les patients souffrant de divers types de cancer. Ces inhibiteurs bloquent les voies d’inhibition utilisées par les cellules tumorales pour déréguler la réponse immunitaire et permettre au système immunitaire de riposter.
Cette approche immuno-thérapeutique a révolutionné le domaine de l’oncologie, malgré un point négatif : le taux de réponse est faible chez une partie importante des patients. Pour surmonter cette limite, de nouvelles cibles d’inhibiteurs de points de contrôle sont en cours de développement. Elles ciblent l’interaction de la cellule tumorale avec d’autres cellules du système immunitaire que les seuls lymphocytes T et sont déjà testées avec succès dans des essais cliniques.
Immunorécepteur des cellules T avec domaines Ig et ITIM (TIGIT)
TIGIT est un récepteur des cellules T et NK, qui se lie généralement aux molécules de surface CD155 et CD112, exprimées sur les cellules présentatrices d’antigènes tumoraux, pour déclencher une signalisation inhibitrice afin de réduire l’activité des cellules T ou NK. Les cellules tumorales expriment également ces molécules de surface pour imiter le mécanisme de contrôle physiologique du système immunitaire. Dans ce cas, les cellules tumorales inhibent l’activité des cellules T et NK pour éviter une réponse immunitaire dirigée contre la tumeur.
En plus de se lier à TIGIT, CD155 et CD112 peuvent également se lier au marqueur de surface CD226, qui est également exprimé sur les cellules T ou NK. Lorsque CD226 se lie à CD155 ou CD112, une cascade de signalisation activatrice est déclenchée pour stimuler les cellules T ou NK. Ainsi, le blocage de la liaison TIGIT n’empêche pas seulement l’inhibition des cellules T, mais permet également leur activation via la liaison CD226. Il existe différents inhibiteurs en cours d’essais cliniques pour empêcher la liaison de TIGIT, par exemple le MK-7684 (Merck, phase clinique 3), le tiragolumab (Roche, phase clinique 3) et l’AB154 (Arcus Bioscience, phase clinique 3).
Le traitement par les inhibiteurs de TIGIT a donné des résultats prometteurs comme la réduction de la taille de la tumeur chez 30 % des patients atteints de cancer du poumon -à-petites cellules (NCT03563716). Les inhibiteurs de TIGIT sont testés en monothérapie ainsi qu’en combinaison avec, par exemple, des inhibiteurs de points de contrôle PD-1. Les études précliniques et les premières études cliniques suggèrent que l’inhibition de TIGIT est plus efficace dans la suppression des tumeurs lorsqu’elle est associée à d’autres immunothérapies.
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Cluster de différenciation 47 (CD47)
CD47 est une glycoprotéine de surface cellulaire, qui est exprimée de manière ubiquitaire sur les cellules humaines et surexprimée sur de nombreuses cellules tumorales, ce qui en fait un antigène tumoral précieux. Dans des conditions saines, CD47 se lie à la molécule de Surface Signal Regulatory protein α (SIRPα) sur les macrophages pour déclencher un signal inhibiteur conduisant à la régulation négative des macrophages et à l’arrêt de la phagocytose. La surexpression du CD47 par les cellules tumorales oblige les macrophages, qui devraient en fait attaquer les cellules tumorales, à se réguler à la baisse. Ainsi, le blocage du CD47 pourrait améliorer l’immunothérapie des patients cancéreux en augmentant le nombre de macrophages activés, qui pourraient phagocyter les cellules tumorales.
Cependant, dans le passé, le blocage du CD47 entraînait des effets secondaires hématologiques graves, car le CD47 est aussi abondamment exprimé sur les globules rouges. Aujourd’hui, les entreprises pharmaceutiques ont trouvé un profil risque-bénéfice idéal pour leurs médicaments inhibiteurs du CD47 et différents anticorps monoclonaux sont actuellement en phase clinique afin d’être évalués pour leur sécurité et leur efficacité clinique, par exemple ALX148 (ALX Oncology, phase clinique 3), magrolimab (Forty-Seven/Gilead, phase clinique 3), lemzoparlimab (I-Mab Biopharma, phase clinique 1).
Les inhibiteurs de CD47 font l’objet d’essais cliniques en monothérapie et en association. Cependant, les inhibiteurs de CD47 ne montrent qu’un taux de réponse modéré lorsqu’ils sont utilisés en monothérapie, mais lorsque les thérapeutiques ont été testées en thérapie combinatoire, un taux de réponse complète de 21% a pu être observé chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien en rechute et réfractaire (NCT02953509).
Gène 3 d’activation lymphocytaire (LAG3)
LAG3 est une protéine de surface cellulaire, qui est exprimée par les cellules T activées après stimulation antigénique. Habituellement, la liaison de LAG3 avec ses ligands sur les cellules présentatrices d’antigènes déclenche un signal inhibiteur intracellulaire conduisant à la désactivation de la cellule T spécifique. Ce stimulus inhibiteur de LAG3 est étroitement lié à son niveau d’expression. Plus l’exposition à l’antigène est longue, plus LAG3 est exprimé et plus la cascade de signalisation inhibitrice est forte. Les cellules T infiltrant les tumeurs sont continuellement exposées aux antigènes tumoraux et expriment fortement LAG3, ce qui conduit à leur inhibition.
Dans divers types de cancer, le niveau d’expression de LAG3 et l’infiltration tumorale de cellules positives pour LAG3 sont associés à la progression de la tumeur, à un mauvais et à un résultat clinique défavorable. Le blocage de la liaison LAG3-ligand pourrait réactiver les cellules T dérégulées et stimuler leurs fonctions anti-tumorales. Plusieurs médicaments ciblant LAG3 sont à l’étude, par exemple les anticorps monoclonaux antagonistes : Relatlimab (Bristol-Myers Squibb, phase clinique 3), LAG525 (Novartis, phase clinique 2) et MK-4280 (Merck, phase clinique 3).
Seuls de faibles effets thérapeutiques ont pu être observés lorsque les inhibiteurs de LAG3 ont été utilisés en monothérapie, mais l’association avec les inhibiteurs de PD-1 a augmenté l’effet thérapeutique des inhibiteurs de PD-1 seuls. Le taux de réponse objective était de 11 % chez les patients atteints d’un mélanome avancé, et qui avaient déjà échoué à une immunothérapie antérieure anti-PD-1 ou anti-PD-L1, après traitement par des inhibiteurs combinés de PD-1 et de CD47. Chez les patients présentant une expression de LAG3 dans au moins 1% des cellules immunitaires associées à la tumeur dans la marge tumorale, le taux de réponse objective était encore plus élevé avec 18% (NCT01968109).
Pour conclure, les trois nouvelles cibles présentées ici pour l’inhibition des points de contrôle révèlent les diverses options de traitement au niveau cellulaire en immuno-oncologie. Ces inhibiteurs de points de contrôle innovants ciblent diverses cellules immunitaires et sont déjà testés dans des phases cliniques avancées. Leurs effets thérapeutiques sont accrus lorsqu’ils sont associés à des inhibiteurs de points de contrôle classiques tels que les inhibiteurs de PD1. À l’avenir, une étude plus approfondie des points de contrôle naturels du système immunitaire et de la manière dont les cellules tumorales sont capables d’en tirer parti permettra d’identifier davantage de cibles. D’autres exemples d’approches en cours pour accroître l’effet de l’immunothérapie en oncologie sont l’utilisation de thérapies basées sur l’ARNm ou une nouvelle génération de cellules CAR-T, qui pourraient également être combinées. Il existe bien sûr d’autres cibles en développement, ainsi que de nouvelles technologies testées, qui ne font pas l’objet de cet article. Pour en savoir plus, n’hésitez pas à contacter l’équipe d’Alcimed ici !
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