Généthon : de la recherche au développement clinique, une force de frappe unique pour vaincre les maladies rares !
Alors que la 34ème édition du Téléthon - organisée les 4 et 5 décembre derniers - était bouleversée par la crise sanitaire et l’annulation de la très grande majorité des animations dans les villes et villages, le compteur de promesses de dons en fin d’émission a atteint 58.290.120 €. Presque 20 millions d’euros de moins que l’année passée mais un résultat, dans ce contexte particulièrement difficile, malgré tout très satisfaisant, porté par un extraordinaire élan de solidarité des français.
Ce Téléthon d’autant plus exceptionnel cette année qu’il a été celui des plus grandes victoires de son histoire. Des gestes reconquis, des sourires et des rires des enfants et de leurs parents, la vie qui gagne… la thérapie génique aujourd’hui multiplie les succès ! Grâce au don de chacun, à l’engagement des industriels et au formidable travail des équipes du Généthon, la recherche avance à grands pas et l’heure est aujourd’hui à la multiplication des essais cliniques et à la transposition des procédés de bioproduction à l’échelle industrielle. Nous profitons d’une visite organisée au sein de Généthon pour découvrir ses laboratoires et en particulier son laboratoire de développement des procédés…
Les années 2019-2020 marquées par les plus grandes victoires de l’histoire du Généthon
De la preuve de concept au développement clinique, Généthon se positionne au premier rang mondial dans le domaine des biothérapies pour les maladies rares. Sa mission ? Concevoir et développer des traitements de thérapie génique pour les maladies rares, principalement neuromusculaires, mais aussi du système immunitaire, du sang, de la vision ou encore du foie, et les amener jusqu’aux patients. Des traitements qui permettent également de tracer de nouvelles voies thérapeutiques pour les maladies fréquentes.
« Depuis sa création il y a trente ans par l’AFM-Téléthon, Généthon n’a cessé d’innover. Pionnier des cartes du génome humain, de l’identification de centaines de gènes responsables des maladies rares, puis de la thérapie génique, il a franchi toutes les étapes sur le chemin du médicament », rappelle Laurence TIENNOT-HERMENT, présidente de l’AFM-Téléthon et de Généthon. « Des centaines de patients dans le monde bénéficient aujourd’hui de traitements issus de ses recherches, et ils seront demain des milliers, bientôt encore plus nombreux, grâce à ses futures innovations ».
Avec à son actif près de 500 brevets déposés et plus de dix partenariats conclus avec des acteurs industriels majeurs tels que les sociétés Avexis (aujourd’hui Novartis), GenSight, Audentes Therapeutics, Miltenyi Biotec, Sarepta Therapeutics, Spark Therapeutics ou encore Orchard Therapeutics… Généthon peut également être fier de l’autorisation de mise sur le marché du premier médicament de thérapie génique qui intègre ses technologies, le Zolgensma®. Disponible aux Etats-Unis depuis 2019, puis au Japon et en Europe en 2020, le Zolgensma® est destiné au traitement de l’amyotrophie spinale infantile (SMA), maladie neuromusculaire qui jusqu’à lors condamnait les bébés à une mort précoce. Une seconde autorisation de mise sur le marché, déposée l’année passée en Europe, concerne la thérapie génique de la Neuropathie optique de Leber développée par Gensight - le Lumevoq® - dont les phases précoces du développement préclinique et clinique ont été réalisées en partenariat avec Généthon.
Neuf produits issus des laboratoires de Généthon, seul ou en collaboration, sont actuellement en cours d’expérimentation clinique à travers le monde pour des maladies rares du foie, du muscle, du système immunitaire et du sang. Le tout dernier à avoir obtenu l’autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) fin novembre 2020 pour le lancement en France d’un essai clinique multicentrique international vise à traiter la myopathie de Duchenne. Neuf autres produits sont en phase de préparation aux portes de la clinique. « Après des années de combat acharné, nous vivons un moment historique. Les recherches que nous avons soutenues ou développées dans nos laboratoires se transforment en médicaments qui changent la vie d'enfants atteints de maladies rares, longtemps considérées comme incurables. Une nouvelle ère de victoires qui n'aurait pas pu voir le jour sans l'incroyable solidarité de chacun », ajoute Laurence TIENNOT-HERMENT.
Biologie moléculaire, virologie, génie des procédés, ingénierie cellulaire… : 220 experts, 6000 m² de laboratoires de pointe !
Pour mener à bien sa mission, Généthon s’est doté de solides compétences scientifiques et technologiques, mais aussi d’expertises dans les domaines du développement clinique et des partenariats. Plus de 220 chercheurs, ingénieurs, médecins et pharmaciens, chefs de projets, spécialistes du développement clinique et des affaires réglementaires ou encore experts des bioprocédés et de l’innovation CMC (Chemistry, Manufacturing and Control), sont réunis au sein de ses laboratoires.
Basées à Evry (91), les installations de Généthon s’étendent sur près de 6000 m², soit deux étages d’un bâtiment qui abritent ses unités de biologie, de biologie moléculaire, de virologie... Les départements de recherche thérapeutique se concentrent sur la conception et les approches de thérapie génique de maladies ciblées par l’AFM-Téléthon. Le développement préclinique fait appel à plusieurs plates-formes technologiques dédiées à l’exploration fonctionnelle et à l’évaluation histologique, ainsi qu’à l’imagerie-cytométrie et la caractérisation moléculaire et physiopathologique, de la cellule isolée à l’organisme vivant. Le département Innovation et développements technologiques vise par ailleurs à améliorer les méthodes de production des vecteurs des produits de thérapie génique pour en faire baisser significativement le coût, et s’applique également à la mise au point de nouveaux bioprocédés. Généthon enfin intègre de multiples compétences liées au développement de projets : affaires réglementaires pour la conception, la promotion et la conduite d’essais cliniques, le pilotage de projets à visée thérapeutique et des essais cliniques (coordination des différents acteurs impliqués, tenue des budgets et des calendriers, conduite des essais cliniques, identification des risques…), ainsi que les médecins experts du développement et les fonctions d’encadrement et de collaboration : qualité, propriété intellectuelle, brevets, accords industriels…
Au cœur de l’unité Innovation et développement de procédés
Pour mettre au point des traitements de thérapie génique pour l’homme, il faut pouvoir produire des vecteurs en quantités très importantes. Cela relève d’un processus complexe et extrêmement sécurisé. « C’est précisément le domaine d’expertise de notre unité », présente M. Patrick SANTAMBIEN, directeur Développement Technologique de Généthon. « Notre équipe, composée aujourd’hui de près de 40 personnes, développe les procédés de production des vecteurs viraux, puis les transfère vers YposKesi, la plateforme créée en 2016 par l’AFM-Téléthon avec le soutien de BPI France pour la production industrielle. Cela a par exemple été le cas en juin dernier avec le produit de thérapie génique pour la dystrophie des ceintures liée à FKRP, et prochainement avec celui pour la gamma-sarcoglycanopathie, entrée en développement il y a quelques mois. »
Les procédés de culture cellulaire sont initiés dans des erlenmeyers ; des shakers permettent, selon un procédé mis au point par le laboratoire du Généthon, la production de particules virales en suspension, pour faciliter les changements d’échelles. Les cellules sont décongelées et mises en culture afin d’être amplifiées et atteindre le volume et la densité cellulaire requise pour la transfection. « Cette étape, qui permet l’introduction du gène dans toutes les cellules, est réalisée à partir de plasmides ; il s’agit plus précisément d’une tri-transfection impliquant donc trois plasmides : le premier codant pour les protéines de la capside de virus, le deuxième impliqué dans la construction des particules virales, et le troisième contenant le matériel génétique à visée thérapeutique, le transgène », poursuit M. SANTAMBIEN. Il s’en suit une nouvelle phase de croissance et de production, puis le process est stoppé. La lyse cellulaire et la purification des particules virales sont alors réalisées.
Le développement du procédé de production se poursuit ensuite par un changement d’échelle dans des bioréacteurs de 2L, 10L, 50 et jusqu’à 200 litres, intégrants des dispositifs de régulation et de contrôle de la température et des échanges gazeux automatisés « tels que ceux avec lesquels travaille YposKesi… », souligne M. SANTAMBIEN.
Génie biologique, génie des procédés, ingénierie cellulaire et biologie moléculaire sont ainsi mis à profit pour développer ces procédés de production des vecteurs viraux, mais aussi pour les optimiser et mettre au point de nouvelles technologies. « Notre objectif est d’augmenter la productivité de nos procédés d’un facteur 100 ; le but ultime étant bien sûr de générer davantage de matériels, mais aussi de réduire les coûts très élevés de production des traitements de thérapie génique afin de pouvoir en faire bénéficier le plus grand nombre de patients », souligne Patrick SANTAMBIEN.
Concluons cette visite au sein des installations du Généthon par la découverte d’une incroyable banque d’ADN, la plus grande banque d’ADN en Europe pour les maladies génétiques. Plus de 408 000 échantillons – des globules blancs immortalisés ou de l’ADN - y sont conservés dans des ampoules placées au sein de cuves remplies d’azote liquide. Cette précieuse collection, constituée depuis trente ans auprès de 90 000 patients et 45 000 familles, caractérise 472 maladies rares et quelques cancers. L’ensemble est dupliqué au sein de l’hôpital de la Pitié Salpétrière à Paris.
« Généthon est unique à plus d’un titre, et notamment par son statut de laboratoire à but non lucratif et à la gestion désintéressée », rappelle son directeur général, Frédéric REVAH. « Il l’est également pour avoir été fondé à l’initiative d’une association de malades et de parents de malades et pour son financement étroitement lié à la générosité publique ». Un chemin vers le médicament sur lequel Généthon avance de plus en plus vite, sans renier ses valeurs de laboratoire à but non lucratif, et en partenariat avec des industriels… L’objectif de Généthon reste inchangé : démultiplier les traitements pour des maladies rares considérées comme incurables, améliorer leur efficacité et les rendre accessibles à un plus grand nombre de malades.
« Notre laboratoire est le symbole de ce que peut faire de mieux notre pays quand il associe la créativité des chercheurs, l’audace des bâtisseurs, la combativité des familles et la mobilisation populaire », conclut Laurence TIENNOT-HERMENT.
Vous voulez soutenir les recherches et les laboratoires de l’AFM-Téléthon ? Le don en ligne est toujours accessible : https://don.telethon.fr/
Pour en savoir plus :
www.afm-telethon.fr
www.genethon.fr
S. DENIS
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