2024-06-19
Les résultats issus de l’étude RESONATE-2 de référence confirment le bénéfice durable en matière de survie d’IMBRUVICA® (ibrutinib) dans le traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique avec une durée de suivi allant jusqu’à 10 ans
Les données issues de RESONATE-2 présentées au congrès 2024 de l’European Hematology Association (EHA) fournissent des résultats et des données de sécurité à plus long terme que ceux jamais rapportés pour un inhibiteur de BTK en monothérapie, avec une SSP médiane de 8,9 ans1
Des résultats supplémentaires issus de l’analyse groupée de trois études de Phase III révèlent que le traitement par ibrutinib a le potentiel d’offrir une survie globale comparable pour la population européenne générale2
BEERSE, BELGIQUE, 17 juin 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Janssen-Cilag International NV, une société Johnson & Johnson a annoncé ce jour les résultats de l’analyse finale de l’étude RESONATE-2 de Phase III, démontrant un bénéfice significatif et durable en matière de survie sans progression et de survie globale chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non traitée auparavant recevant IMBRUVICA® (ibrutinib) en monothérapie versus chlorambucil, avec une période de suivi allant jusqu’à 10 ans1. Les données ont été présentées dans le cadre d’une présentation sous forme de poster lors du congrès 2024 de l’European Hematology Association (EHA) (poster n° P670), qui s’est tenu à Madrid, en Espagne, du 13 au 16 juin 20241.
« Lorsque l’ibrutinib a été mis en place pour la première fois, il y a plus de dix ans, il a changé le cours du traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Il reste aujourd’hui un élément central du traitement conventionnel pour les patients atteints de tumeurs malignes dans lesquelles les lymphocytes B sont impliqués », a déclaré le Dr Alessandra Tedeschi, Docteure en médecine à l’Hôpital Niguarda, Milan, Italie, et investigatrice dans le cadre de l’étude clinique†. « L’analyse finale de l’étude RESONATE-2 confirme que le profil favorable de l’ibrutinib en matière de rapport bénéfice/risque se maintient dans le temps. Elle a également mis en évidence les données de suivi les plus longues obtenues par rapport à tous les traitements ciblés contre la LLC, et l’espoir pour les patients ayant reçu un diagnostic de LLC de voir leur espérance de vie potentiellement améliorée grâce à ce produit. »
L’étude de Phase III RESONATE-2 a évalué 269 patients atteints de LLC non traités auparavant, âgés de 65 ans ou plus, sans délétion 17p (del[17p]), qui ont été randomisés pour recevoir soit l’ibrutinib en monothérapie, soit le chlorambucil pendant un maximum de 12 cycles1. Avec une durée de suivi allant jusqu’à dix ans, les patients traités par ibrutinib ont présenté un bénéfice significatif et durable en matière de survie sans progression (SSP) par rapport aux patients traités par chlorambucil1. La SSP médiane était de 8,9 ans dans le bras ibrutinib par rapport à 1,3 an dans le bras chlorambucil (rapport de risque [RR] : 0,16 ; IC à 95 pour cent, 0,11–0,22 ; p < 0,0001)1. Le bénéfice en matière de SSP était significativement plus long pour les patients traités par ibrutinib dans tous les sous-groupes, y compris ceux présentant des caractéristiques génomiques à haut risque : mutation TP53, absence de mutation du gène IGHV ou délétion 11q (RR : 0,09 ; IC à 95 pour cent : 0,05–0,15 ; p < 0,0001)1. Avec une durée de suivi allant jusqu’à 10 ans, la SG médiane n’avait pas été atteinte avec l’ibrutinib et, à neuf ans, le taux de SG était de 68 pour cent (IC à 95 pour cent, 58,6–75,7)1. À 10 ans, 27 pour cent des patients de l’étude étaient toujours sous ibrutinib, avec une durée médiane de traitement de 6,2 ans (intervalle : 0,06–10,2)1.
L’ibrutinib a été bien toléré en tant que traitement à long terme et aucun nouveau problème lié à la sécurité n’est apparu1. Les taux d’événements indésirables (EI) d’intérêt au cours des Années 8 à 9 et 9 à 10 étaient respectivement de 28 pour cent (n = 15) et 26 pour cent (n = 11) pour l’hypertension, et respectivement de 8 pour cent (n = 4) et 9 pour cent (n = 4) pour la fibrillation auriculaire1. Pendant toute la période de l’étude, 34 des 136 patients (25 pour cent) recevant l’ibrutinib ont présenté des EI de tout grade, entraînant une réduction de la dose, parmi lesquels les EI ont été résolus chez 28 patients sur 34 (82 pour cent)1. La survenue d’EI de tout grade a entraîné l’arrêt de l’ibrutinib chez 33 pour cent des patients (n = 44) sur toute la durée de l’étude, chez 13 pour cent des patients (n = 7) au cours des Années 8 à 9, et chez 7 pour cent des patients (n = 3) au cours des Années 9 à 101. Aucun patient n’a dû arrêter l’ibrutinib en raison d’une maladie évolutive au cours des Années 9 à 101.
Davantage de données combinées issues d’études cliniques randomisées de Phase III portant sur le traitement par ibrutinib chez les patients atteints de LLC ont été présentées lors du congrès de l’EHA (Poster n° P664)2. L’analyse combinée incluait les données issues des études RESONATE-2 (NCT01722487), ECOG1912 (NCT02048813) et iLLUMINATE (NCT02264574), qui portaient, respectivement, sur l’utilisation de l’ibrutinib en monothérapie, ou en association avec le rituximab ou l’obinutuzumab2,3,4,5. Au total, 600 patients âgés de 31 à 89 ans ont été traités par ibrutinib dans les études combinées2. Après un suivi médian de 49,7 mois, la SG était comparable entre les patients traités par ibrutinib et la population européenne générale du même âge (RR : 1,232 ; IC à 95 pour cent : 0,878–1,728 ; p = 0,228) en utilisant la probabilité de survie en fonction du groupe d’âge mise en avant dans les tables de mortalité 2019 publiées par l’Organisation mondiale de la santé2. La SG estimée était également comparable pour le sous-groupe de patients traités par ibrutinib âgés de 65 ans et plus (RR : 1,020 ; IC à 95 pour cent, 0,702–1,483 ; p = 0,916)2. La SG estimée était similaire à celle de la population européenne du même âge lorsqu’elle était stratifiée par patients ayant reçu soit de l’ibrutinib en monothérapie (RR : 0,931 ; IC à 95 pour cent, 0,583–1,489 ; p = 0,766), soit l’association ibrutinib et rituximab ou ibrutinib et obinutuzumab (RR : 1,182 ; IC à 95 pour cent, 0,718–1,943 ; p = 0,511)2. Ces données concordent avec une analyse précédente effectuée auprès de la population américaine et présentée lors du congrès annuel 2023 de l’American Society of Hematology (ASH)2,6.
« Ces résultats suggèrent que le traitement par ibrutinib, avec ou sans ajout d’un anticorps CD20, offre aux patients européens atteints de leucémie lymphoïde chronique l’espoir d’une espérance de vie normale, comparable à celle des personnes qui les entoure », a déclaré Edmond Chan, Titulaire d’un bachelor de médecine et d’un bachelor de chirurgie, Docteur en médecine (en résidence), Responsable du domaine thérapeutique de l’hématologie pour la région EMEA, Johnson & Johnson Innovative Medicine. « Notre objectif était de changer ce qu’impliquait un diagnostic de cancer du sang, et grâce à l’ibrutinib, nous sommes fiers d’être les pionniers de cette nouvelle trajectoire pour la médecine. »
Une présentation sous forme de poster démontrant des données en conditions réelles (poster n° P1846) a permis de fournir des informations supplémentaires sur l’effet potentiel des réductions de dose d’ibrutinib sur la durée du traitement (DT) et le délai avant le traitement suivant (DATS) chez les patients traités par ibrutinib par rapport à l’acalabrutinib en première intention7. Les résultats suggèrent que les réductions de dose d’ibrutinib peuvent constituer une stratégie efficace pour gérer la tolérance tout en maintenant l’efficacité clinique7.
Parmi les 286 patients chez qui un traitement de première intention par ibrutinib en monothérapie a été instauré à raison de 420 mg/jour, 15 pour cent (n = 44) ont vu leur dose réduite ; 171 patients ont débuté le traitement par acalabrutinib en monothérapie en première intention7. Le délai moyen entre l’instauration du traitement de première intention et la date de référence était de 167 jours dans chaque cohorte7. Le temps de suivi moyen après la référence était de 425 et 221 jours, respectivement, pour la cohorte de réduction de dose de l’ibrutinib et la cohorte recevant l’acalabrutinib7. La durée médiane du traitement de première intention (y compris l’intervalle sans traitement) était de 21,3 et 11,1 mois pour la cohorte de réduction de dose de l’ibrutinib et la cohorte recevant l’acalabrutinib, respectivement7. Au total, 37 pour cent (n = 16) et 35 pour cent (n = 60) des patients ont arrêté le traitement dans la cohorte de réduction de dose de l’ibrutinib et la cohorte recevant l’acalabrutinib, respectivement ; la DT médiane n’a pas été atteinte dans la cohorte de réduction de dose de l’ibrutinib et a été de 9,5 mois dans la cohorte recevant l’acalabrutinib7. La DT a été plus longue dans la cohorte de réduction de dose de l’ibrutinib que dans la cohorte recevant l’acalabrutinib (RR ajusté, 0,57, p = 0,10)7. Au total, 16 pour cent (n = 7) et 17 pour cent (n = 29) des patients issus de la cohorte de réduction de dose de l’ibrutinib et de la cohorte recevant l’acalabrutinib ont reçu la ligne de traitement suivante au cours de la période de suivi, respectivement ; le DATS médian n’a été atteint dans aucune des deux cohortes7. Le DATS a été plus long pour la cohorte de réduction de dose de l’ibrutinib (RR ajusté, 0,61, p = 0,36)7. Ces données en conditions réelles sont sujettes à un biais de confusion potentiel généralement associé à la recherche observationnelle.
« Ces derniers résultats viennent s’ajouter aux données fiables étayant déjà l’utilisation de l’ibrutinib, l’inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton le plus étudié au monde et qui constitue la base des soins dans la leucémie lymphoïde chronique », a déclaré Mark Wildgust, Titulaire d’un doctorat, Vice-président des affaires médicales mondiales pour le secteur de l’oncologie chez Johnson & Johnson Innovative Medicine. « Au regard de cette décennie écoulée depuis sa première autorisation, l’ibrutinib est un parfait exemple des progrès réalisés qui ont permis de redéfinir le quotidien des patients atteints de tumeurs malignes à lymphocytes B. »
À propos de RESONATE
L’étude RESONATE-2 (NCT01722487) est une étude de Phase III internationale, multicentrique, en ouvert, randomisée ayant comparé l’ibrutinib en monothérapie de première intention au chlorambucil chez des patients naïfs de traitement âgés de 65 ans ou plus ayant reçu un diagnostic de LLC/leucémie à petits lymphocytes (n = 269)3. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 420 mg d’ibrutinib par voie orale par jour jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable (n = 136), soit jusqu’à 12 cycles de chlorambucil par voie intraveineuse (n = 133, avec des doses initiales allant de 0,5 à 0,8 mg par kg aux Jours 1 à 15 de chaque cycle de 28 jours)1,3. Le critère d’évaluation principal était la SSP, telle que définie par l’évaluation de la SSP par le comité de protection des personnes, tandis que la SG, le taux de réponse global (TRG) et l’innocuité constituaient des critères d’évaluation secondaires3.
À propos de l’analyse combinée des études de Phase III RESONATE-2 (NCT01722487), ECOG1912 (NCT02048813) et iLLUMINATE (NCT02264574)
La SG des patients traités par ibrutinib a été comparée à la survie attendue auprès de la population européenne du même âge, en se basant sur la probabilité de survie en fonction du groupe d’âge mise en avant dans les tables de mortalité 2019 publiées par l’Organisation mondiale de la santé2. L’âge au moment de la randomisation de l’essai a été utilisé pour le regroupement des patients en fonction de l’âge2. Les probabilités disponibles pour des intervalles d’âge de 5 ans ont été converties en une échelle quotidienne afin d’éviter un biais de temps d’immortalité2. La SG a été analysée selon la méthode de Kaplan-Meier ; les RR ont été dérivés d’un modèle à risques proportionnels de Cox utilisant les données issues des essais et les données simulées2.
À propos de l’analyse des résultats cliniques en conditions réelles sur la réduction de dose de l’ibrutinib en première intention versus l’acalabrutinib chez les patients atteints de LLC
Des adultes atteints de LLC non préalablement traités et ayant débuté un traitement par ibrutinib en monothérapie à une dose de 420 mg/jour, ou par acalabrutinib en monothérapie ont été identifiés grâce à une vaste base de données américaine concernant les réclamations (21 novembre 2018–30 juin 2023)7. Les patients traités par ibrutinib chez qui la dose a été réduite lors du traitement de première intention ont été inclus7. Les résultats ont été mesurés à partir de la date de réduction de la dose d’ibrutinib (date de référence) ou à partir d’une date de référence imputée à l’acalabrutinib qui reproduisait la répartition du temps entre l’instauration du traitement de première intention et la réduction de dose observée dans la cohorte de réduction de dose d’ibrutinib7. Les caractéristiques à l’inclusion ont été équilibrées entre les cohortes en utilisant la pondération par l’inverse de la probabilité du traitement7. La DT a été définie comme le temps écoulé entre la date de référence et le dernier jour d’approvisionnement avant un intervalle supérieur à 90 jours entre les jours d’approvisionnement consécutifs ou l’instauration d’une nouvelle ligne de traitement 7. La DATS a été définie comme le temps écoulé entre la date de référence et l’instauration d’une nouvelle ligne de traitement7. La DT et la DATS ont été comparées grâce à des courbes de Kaplan-Meier pondérées par l’inverse de la probabilité du traitement et des modèles à risques proportionnels de Cox7.
À propos de l’ibrutinib
L’ibrutinib est un médicament administré par voie orale une fois par jour développé et commercialisé conjointement par Janssen Biotech, Inc. et Pharmacyclics LLC, une société AbbVie8. L’ibrutinib bloque la protéine BTK, dont les lymphocytes B normaux et anormaux, y compris certaines cellules cancéreuses, ont besoin pour se multiplier et se propager.9 En bloquant la BTK, l’ibrutinib peut contribuer au déplacement des lymphocytes B anormaux hors des environnements qui les nourrissent et ainsi inhiber leur prolifération10.
L’ibrutinib est approuvé dans plus de 100 pays et a été utilisé pour traiter près de 300 000 patients à travers le monde11. Plus de 50 essais cliniques dont les promoteurs étaient des laboratoires ont été menés, dont 18 études de Phase III, sur une période de 11 ans, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’ibrutinib8,12. En octobre 2021, l’ibrutinib a été ajouté à la liste modèle de médicaments essentiels (LME) de l’Organisation mondiale de la santé, qui se rapporte aux médicaments qui répondent aux priorités en matière de santé mondiale et qui doivent être disponibles et abordables pour tous13.
L’ibrutinib a été approuvé pour la première fois par la Commission européenne (CE) en 2014, et les indications approuvées à ce jour sont les suivantes :8
• En monothérapie ou en association avec le rituximab, l’obinutuzumab ou le vénétoclax pour le traitement des patients adultes atteints de LLC non précédemment traitée.
• En monothérapie ou en association avec la bendamustine et le rituximab (BR) pour le traitement des patients adultes atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• En monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
• En monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en traitement de première intention pour les patients pour qui l’immunochimiothérapie n’est pas adaptée. En association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes atteints de MW.
Pour obtenir une liste complète des effets indésirables et des informations sur la posologie et l’administration, les contre-indications et les autres précautions d’emploi de l’ibrutinib, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit.
À propos de la leucémie lymphoïde chronique
La LLC est un cancer du sang à progression lente impliquant les globules blancs14. L’incidence globale de la LLC en Europe est d’environ 4,92 cas pour 100 000 personnes par an et elle est environ 1,5 fois plus fréquente chez les hommes que chez les femmes15. La LLC touche principalement les personnes âgées, et l’âge médian est de 72 ans au moment du diagnostic16. Si les résultats pour les patients se sont considérablement améliorés au cours des dernières décennies, la maladie se caractérise toujours par des épisodes consécutifs de progression de la maladie et la nécessité d’un traitement17. Les patients reçoivent souvent plusieurs lignes de traitement suite à une rechute ou au développement d’une résistance aux traitements18.
À propos de Johnson & Johnson
Chez Johnson & Johnson, nous pensons que la santé est essentielle. Nous sommes force d’innovation dans le domaine des soins de santé et nous bâtissons un monde où les maladies complexes sont évitées, traitées et guéries, où les traitements sont plus intelligents et moins invasifs, et où les solutions sont personnalisées. Grâce à notre expertise en matière d’innovation au service de la médecine et de technologie médicale, nous sommes particulièrement bien placés pour apporter un souffle nouveau à l’ensemble des solutions de santé d’aujourd’hui afin de réaliser les percées de demain et d’avoir un impact profond sur la santé de l’humanité.
Pour en savoir plus, consultez notre site Internet à l’adresse suivante : www.janssen.com/emea
Mises en garde concernant les déclarations prospectives
Le présent communiqué de presse contient des « déclarations prospectives » au sens de la loi américaine sur la réforme des litiges en matière de valeurs mobilières privées de 1995, à savoir le Private Securities Litigation Reform Act à propos du développement, des avantages et de l’impact thérapeutique potentiels de l’ibrutinib. Il est conseillé au lecteur de ne pas s’y fier indûment. Ces déclarations reposent sur les attentes actuelles d’événements futurs. Si les hypothèses sous-jacentes s’avéraient inexactes ou si des risques ou incertitudes connus ou inconnus se matérialisaient, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes et projections de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc., Janssen Global Services, LLC et/ou Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes incluent, sans s’y limiter : les défis et incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, y compris l’incertitude du succès clinique et de l’obtention des autorisations réglementaires ; l’incertitude du succès commercial ; les difficultés et retards de fabrication ; la concurrence, y compris les avancées technologiques, les nouveaux produits et les brevets obtenus par les concurrents ; les contestations de brevets ; les problèmes d’efficacité ou de sécurité des produits entraînant des rappels de produits ou des mesures réglementaires ; les changements de comportement et les habitudes de dépenses des acheteurs de produits et services de soins de santé ; les modifications des lois et réglementations applicables, y compris les réformes mondiales des soins de santé ; et les tendances à la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste et des descriptions supplémentaires de ces risques, incertitudes et autres facteurs peuvent figurer dans le rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l’exercice clos le 31 décembre 2023, y compris dans les sections intitulées « Mise en garde concernant les déclarations prospectives » et « Rubrique 1A. Facteurs de risque » et dans les rapports trimestriels ultérieurs de Johnson & Johnson sur formulaire 10-Q et autres documents déposés auprès de la Securities and Exchange Commission. Des exemplaires de ces documents sont disponibles en ligne à l’adresse www.sec.gov, www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Aucune des sociétés pharmaceutiques suivantes ne s’engage à mettre à jour les déclarations prospectives à la suite de nouvelles informations ou d’événements ou développements futurs : Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Research & Development LLC, Janssen Biotech, Inc., Janssen Global Services, LLC, Johnson & Johnson.
† Le Dr Tedeschi a fourni des services de consultation, de conseil et de porte-parole à Johnson & Johnson ; elle n’a reçu aucune rémunération pour des travaux en lien avec les médias.
Références
1 Burger, J., et al. Final analysis of the RESONATE-2 study: up to 10 years of follow-up of first-line ibrutinib treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Présenté lors du congrès hybride de l’European Hematology Association de 2024. Poster n° P670.
2 Ghia, P., et al. First-line ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia demonstrates overall survival comparable to an age-matched European population. Présenté lors du congrès hybride de l’European Hematology Association de 2024. Poster n° P664.
3 ClinicalTrials.gov. Open-label Phase 3 BTK inhibitor ibrutinib vs chlorambucil patients 65 years or older with treatment-naive CLL or SLL. Disponible à l’adresse suivante : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01722487. Dernière consultation : juin 2024.
4 ClinicalTrials.gov. Ibrutinib and rituximab compared with fludarabine phosphate, cyclophosphamide, and rituximab in treating patients with untreated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Disponible à l’adresse suivante : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02048813. Dernière consultation : juin 2024.
5 ClinicalTrials.gov. A multi-center study of ibrutinib in combination with obinutuzumab versus chlorambucil in combination with obinutuzumab in patients with treatment naïve chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). Disponible à l’adresse suivante : https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02264574. Dernière consultation : juin 2024.
6 Ghia, P., et al First-line ibrutinib treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia is associated with overall survival rates similar to those of an age-matched general population: A pooled post hoc analysis. HemaSphere, 2024;8:(e74):1-4.
7 Shadman, M., et al. Real-world clinical outcomes of first-line ibrutinib dose reduction versus acalabrutinib among patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Présenté lors du congrès hybride de l’European Hematology Association de 2024. Poster n° P1846.
8 Agence européenne des médicaments. Résumé des caractéristiques du produit d’IMBRUVICA. Mars 2024. Disponible à l’adresse suivante : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf. Dernière consultation : juin 2024.
9 Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton’s tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014;4:4782.
10 de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012. 119(11):2590-2594.
11 Données internes de J&J (RF-419273). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. Juin 2024.
12 Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009. 114(22): 3713.
13 Organisation mondiale de la santé. L’OMS donne la priorité à l’accès aux traitements contre le diabète et le cancer dans les nouvelles listes de médicaments essentiels. Disponible à l’adresse suivante : https://www.who.int/news/item/01-10-2021-who-prioritizes-access-to-diabetes-and-cancer-treatments-in-new-essential-medicines-lists. Dernière consultation : juin 2024.
14 American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible à l’adresse suivante : https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Dernière consultation : juin 2024.
15 Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010. 116:3724–34.
16 Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 an;32(1):23-33.
17 Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.
18 Bewarder M, et al. Current Treatment Options in CLL. Cancers (Basel). 2021;13(10):2468
