Deux nouvelles guidelines de l’International Council for Harmonisation (ICH) entrent en vigueur le 14 juin 2024. Il s’agit de l’ICH Q2(R2), qui est la procédure de validation des méthodes analytiques, ainsi que l’IC Q14, portant sur le développement analytique. Elles sont déjà appliquées au sein d’Eurofins BioPharma Product Testing France (Eurofins BPT France), qui propose à ses clients un accompagnement dans leur utilisation.
Le réseau de laboratoires Eurofins BPT France est une CRO (Contract Research Organisation), qui fournit aux industries pharmaceutiques, biotechnologiques et du dispositif médical, des services analytiques, conformément aux réglementations en vigueur, pour le développement et la commercialisation de médicaments humains, vétérinaires et des dispositifs médicaux.
La division Eurofins BPT France emploie 450 salariés et est organisée autour de 6 laboratoires.
Celui de Fontenilles, près de Toulouse, est axé sur le développement analytique, la validation et le transfert de méthodes ainsi que sur les analyses de contrôle qualité et les études de stabilité.
Les nouveautés apportées par l’ICH Q2(R2)
L’ICH Q2 (R2), conserve une approche cohérente à celle proposée initialement dans la version R1. Il ouvre également la voie vers la normalisation de nouvelles pratiques qui permettent de générer des données plus pertinentes pour la validation des méthodes et leur utilisation tout au long du cycle de vie du produit.
Ainsi, de nouvelles notions apparaissent de façon formelle dans l’ICH 2(R2), ce qui ouvre vers l’harmonisation des meilleures pratiques déjà déployées chez Eurofins BPT France.
Parmi ces notions se trouve l’étude de dégradation forcée. Afin de s’assurer du caractère spécifique de la méthode, et ce, à tout moment de la vie du produit, il est désormais indiqué dans la guideline de mener une étude de dégradation forcées sous différentes conditions de stress. Cela permet de générer volontairement les produits de dégradation qui pourraient apparaître dans le temps et ainsi, en simulant le vieillissement accéléré du produit, de définir quels sont les produits de dégradation à rechercher et pour lesquels il faudra valider la méthode. Cela permettra de s’assurer que la méthode est bien spécifique et indicatrice de stabilité (stability indicating).
Par ailleurs, une deuxième notion très importante qui apparaît dans cette nouvelle version de la guideline est l’approche combinée.
Dans la version R1, une approche descriptive était proposée : l’évaluation de la précision et de l’accuracy (justesse) de la méthode était réalisée via des tests de performance séparés avec un critère d’acceptation défini indépendamment sur chaque test.
Désormais, l’approche recommandée est une approche combinée qui évalue en simultanée la précision et l’accuracy via le profil d’exactitude. Cela permet de définir, via des tests statistiques, le risque potentiel d’avoir des résultats OOS (Out Of Specifications) lors des analyses de routine. Cette approche probabiliste permet de définir un intervalle de prédiction et un intervalle de confiance : les performances de la méthode sont ainsi caractérisées de façon plus pertinente et en accord avec l’usage attendu de la méthode.
En lien avec ICH Q14, il est également indiqué que la robustesse doit être évaluée à l’étape de développement de la méthode et que les données générées peuvent ainsi supporter la validation. Cette partie devient donc réellement incontournable tant elle permet de comprendre et d’assurer les bonnes performances de la méthode tout au long de son cycle de vie.
La stratégie de « co-validation », jusque-là non mentionnée dans les textes officiels, apparaît également dans ICH Q2 R2. Cela valide des pratiques efficaces et sûres applicables pour les transferts industriels et la sous-traitance des analyses de routine.
Pour conclure, cette nouvelle version de la guideline confirme la volonté de l’industrie pharmaceutique de se tourner vers des méthodes robustes et fonctionnelles, en modernisant les designs de validation. Le lien fort avec ICH Q14 s’inscrit dans une démarche d’amélioration de la conception des méthodes.
Les nouveautés de l’ICH Q14
L’ICH Q14 introduit la notion d’approche améliorée (enhanced approach) qui consiste à développer une méthode en accumulant de la connaissance sur le produit ainsi que sur les interactions entre paramètres.
Cela permet d’obtenir des méthodes robustes et fiables pour le contrôle des produits en routine.
Ainsi, cette approche améliorée s’inscrit dans une démarche AQbD (Analytical Quality by Design), qui considère le développement analytique dans sa globalité : dès la définition de l’ATP (Analytical Target Profile) la méthode est construite en vue d’atteindre les performances recherchées.
Une analyse de risque est établie afin de définir les paramètres critiques de la méthode.
Cela permet d’initier le développement analytique par plan d’expériences (plan de screening/d’optimisation), ce qui permet une grande compréhension des différentes interactions entre paramètres et ainsi d’obtenir une méthode optimale et robuste : les paramètres critiques étant maîtrisés, cela réduit les risques lors de l’utilisation de la méthode.
Une démarche de développement plus traditionnelle reste possible, mais ne s’inscrit plus aujourd’hui dans cette volonté de connaissance et de compréhension de la méthode dans sa globalité ainsi que dans la maîtrise des risques.
Comme indiqué dans ICH Q2R2, l’utilisation des données générées en développement pour la validation est possible avec la documentation adéquate et permet ici de focaliser la plus grande partie sur le développement : un développement bien mené est l’assurance d’une validation réussie !
L’accompagnement d’Eurofins BPT France
Pour mener à bien cet accompagnement, Eurofins BPT Fontenilles est un laboratoire avec un parc équipement important et diversifié. Ainsi, le laboratoire se compose d’environ 30 HPLC de différentes marques et détecteurs (UV, DAD Fluorimétrie, DEDL), de 9 UPLC-UV/DAD, 8 UPLC MS/MS et de 11 équipements de chromatographie gazeuse (FID, MS, MS/MS).
Différents types d’appareil de dissolution sont également disponibles au laboratoire pour la caractérisation des profils de dissolution de médicaments. L’offre de service est complète avec également l’ensemble des appareils classiques de laboratoire pour l’analyse physico-chimique.
Pour le traitement de données, l’entreprise est équipée avec le logiciel Empower en réseau et différents logiciels pour la partie LC-MS (Masshunter, Masslynx, Unifi). Le traitement statistique des données de validation est réalisé avec le logiciel NeoLiCy, et pour la partie développement par plans d’expérience, les équipes travaillent avec le logiciel Fusion QbD (depuis 2016).
Eurofins BPT Fontenilles propose ses services en développement et validation de méthodes analytiques avec un package permettant d’aboutir à un dépôt de dossier complet : établissement de l’ATP (Analytical Target Profile), analyse de risques évolutive, développement par plans d’expérience (Design of Experiment) comprenant les phases de screening et d’optimisation et enfin la validation par approche combinée.
Marjorie Boscus est responsable de l’équipe des chefs de projet en développement et validation de méthodes sur le site de Fontenilles. 8 chefs de projets travaillent au quotidien avec une vingtaine de techniciens et tous sont spécialisés en développement et validation multi-techniques.
Marjorie Boscus fait également partie de la commission SFSTP (Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques), sur l’AQbD. Les travaux de la commission ont été présentés en décembre 2023 à Paris.
Depuis 2017, Eurofins BPT Fontenilles pratique l’approche améliorée en développement et a déjà accompagné de nombreux clients en anticipant ces changements réglementaires. La CRO française s’adapte en fonction des besoins de sa clientèle, notamment sur l’approche combinée proposée par l’ICH Q2(R2) qu’elle pratique déjà depuis plusieurs années via des logiciels de traitement statistique.
Contact :
Eurofins BioPharma Product Testing France
Tél. : 05 62 14 73 14
Mail : infofr@bpt.eurofinseu.com
www.eurofins.fr/biopharma-product-testing/
LinkedIn : www.linkedin.com/company/eurofins-bpt-france/
M. HASLÉ
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