Les inhibiteurs de protéines kinases ont révolutionné le traitement du cancer en ciblant spécifiquement les kinases qui interviennent dans la croissance et la survie des tumeurs
En 2024, plus de 80 inhibiteurs de protéines kinases à petites molécules ont reçu l’approbation de la FDA, le mode d’action de la plupart d’entre eux étant d’inhiber la liaison de l’ATP à la kinase cible1,2. L’efficacité de ces inhibiteurs reste cependant souvent limitée en raison du développement de la résistance, qui résulte principalement des mutations dans le domaine kinase. Pour résoudre ce problème majeur, des inhibiteurs de kinases de nouvelle génération sont en cours de développement afin de surmonter la résistance aux médicaments et améliorer les résultats pour les patients2–4.
Importance des protéines kinases sur les plans physiologique et pathologique
Les protéines kinases sont des enzymes essentielles responsables de la régulation d’une quantité importante de processus cellulaires, en catalysant la phosphorylation des protéines, ce qui implique le transfert du γ-phosphate de l’ATP vers des résidus d’acides aminés spécifiques des substrats protéiques5. La phosphorylation est l’une des modifications post-traductionnelles (PTM) les plus importantes et les plus actives chez les eucaryotes, capable de modifier l’activité biologique de protéines jouant divers rôles dans les cellules. En agissant comme des commutateurs moléculaires dans des réseaux complexes de signaux, les protéines kinases jouent un rôle régulateur important dans pratiquement tous les aspects de la vie cellulaire, notamment lors de la croissance, de la division, du métabolisme, de la transduction des signaux, de l’apoptose et de la différenciation3,5. Sur le plan physiologique, les protéines kinases assurent la bonne progression du cycle cellulaire, l’équilibre métabolique et les réponses cellulaires aux signaux externes, maintenant ainsi l’homéostasie cellulaire globale5. Cependant, la dérégulation des protéines kinases peut conduire à des conditions pathologiques. Par exemple, une activité anormale des kinases est une caractéristique commune de nombreux cancers, où des mutations à l’intérieur du domaine kinase comme l’EGFR et le BRAF entraînent une prolifération et une survie incontrôlée des cellules (figure 1)3,6,7. En outre, le dysfonctionnement des protéines kinases est impliqué dans les maladies cardiovasculaires, les troubles neurodégénératifs et le diabète, ce qui met en lumière leur rôle dans la progression de la maladie8,9.
L’activation et l’inactivation correctes des PTK jouent un rôle crucial dans le bon fonctionnement cellulaire. L’activation anormale des PTK dépend de quatre facteurs principaux : les mutations de gain de fonction, les amplifications génomiques, les fusions de gènes et les boucles de ligands autocrines/paracrines3.
Inhibiteurs de kinases approuvés pour une utilisation clinique
Vu le rôle majeur que joue le dérèglement de l’activité des protéines kinases dans la pathogenèse du cancer et d’autres maladies, les protéines kinases sont devenues une cible privilégiée pour le traitement3. Dans le domaine du traitement du cancer, le développement des inhibiteurs de kinases a été révolutionnaire, notamment avec des médicaments comme l’imatinib et l’erlotinib dont le succès clinique a été significatif. Ces inhibiteurs agissent généralement en bloquant le site de liaison à l’ATP de la kinase, empêchant ainsi l’enzyme de phosphoryler ses substrats3,10.L’inhibition bloque les canaux de signalisation qui régissent la croissance et la survie des cellules cancéreuses. La polyvalence des protéines kinases en tant que cibles médicamenteuses va au-delà de l’oncologie et inclut les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et neurodégénératives9.
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Les mutations ponctuelles dans le domaine de la kinase qui diminuent l’activité de l’inhibiteur constituent un mécanisme courant de résistance aux inhibiteurs de kinases. Ces mutations peuvent réduire l’affinité inhérente de l’inhibiteur pour la kinase cible, en éliminant des interactions critiques ou en induisant un changement de conformation de la kinase3,11. En outre, les mutations associées à la résistance peuvent augmenter l’affinité de la kinase pour l’ATP, ce qui dans ce cas peut réduire l’efficacité des inhibiteurs compétitifs de l’ATP.
Outre les mécanismes de résistance sur la cible, les cellules cancéreuses peuvent activer d’autres voies de signalisation pour contourner la kinase inhibée, ce qui constitue un mécanisme de résistance hors cible. Ce phénomène appelé « signalisation de contournement », permet aux cellules cancéreuses de continuer à se développer et survivre malgré la présence d’un inhibiteur12.Comprendre ces mécanismes est essentiel pour développer des inhibiteurs de nouvelle génération et des thérapies combinées capables de contourner la résistance et d’améliorer les résultats cliniques3,13.
La résistance des tumeurs aux inhibiteurs de tyrosine kinase est due à différents mécanismes. Le mécanisme direct concerne les mutations dans les cibles qui empêchent au médicament de se fixer. Les tumeurs réduisent également les niveaux intracellulaires d’inhibiteurs de kinases en augmentant l’efflux de médicaments ou la séquestration lysosomale. Le microenvironnement tumoral (TME) contribue à la croissance du cancer, induit une immunosuppression et favorise les changements adaptatifs des cellules tumorales tels que la reprogrammation métabolique et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Également, les tumeurs peuvent activer des voies de signalisation alternatives ou contourner la dépendance à l’égard des protéines kinases. La régulation épigénétique influence encore davantage ces mécanismes de résistance3.
Afin de soutenir les efforts ce compréhension des mécanismes de résistance aux TKI et de développer des solutions pertinentes pour y remédier, SignalChem Biotech (qui fait partie de Sino Biological) a développé un ensemble de tyrosine kinases mutantes qui englobent diverses mutations entraînant une résistance aux TKI. En savoir plus >>
Inhibiteurs de kinases de nouvelle génération
Les inhibiteurs de kinases de nouvelle génération sont conçus pour contrer les mécanismes de résistance grâce à plusieurs stratégies :
• Cibler les kinases mutantes : Ces composés sont spécialement développés pour inhiber les formes mutantes de kinases résistantes aux médicaments. Par exemple, LOXO-195 est un inhibiteur de TRK de nouvelle génération qui inhibe puissamment les mutations de résistance de TRK observées cliniquement, telles que TRKA-G595R, TRKA-G667C et TRKC-G623R14.
• Inhibiteurs allostériques : Contrairement aux inhibiteurs compétitifs classiques de l’ATP, les inhibiteurs allostériques se fixent à l’extérieur du domaine catalytique/site de liaison de l’ATP de la kinase cible, induisant un changement de conformation qui inhibe son activité. En tant que nouvelle génération de produits thérapeutiques, les inhibiteurs allostériques sont prometteurs, car ils ne sont pas affectés par les mutations courantes de résistance au site ATP2,15.
• Inhibiteurs covalents : Généralement, ces inhibiteurs forment des liaisons covalentes durables avec les résidus réactifs de la kinase (par exemple, les résidus nucléophiles tels que la cystéine ou la lysine), ce qui améliore l’affinité et la sélectivité de la liaison. Les inhibiteurs covalents ont un potentiel d’efficacité très élevé contre les kinases présentant des mutations spécifiques qui confèrent une résistance aux inhibiteurs de la génération précédente2,16.
• Thérapies combinées : La conception de combinaisons d’inhibiteurs de kinases, ainsi que la combinaison d’inhibiteurs de kinases avec d’autres modalités thérapeutiques, est une stratégie prometteuse pour surmonter et prévenir la résistance. La solution consiste à inhiber doublement la signalisation oncogène en ciblant plusieurs nœuds d’une voie, comme la combinaison des inhibiteurs de BRAF et de MEK pour retarder la résistance dans le mélanome malin17.
Les inhibiteurs de protéines kinases de nouvelle génération représentent une avancée majeure dans le traitement du cancer. Les essais cliniques ont donné des résultats prometteurs, en effet les inhibiteurs de nouvelle génération ont prouvé leur efficacité chez les patients ayant développé une résistance aux médicaments de la génération précédente6,18–21. En comblant les lacunes des inhibiteurs de kinases de première génération et en surmontant les mécanismes de résistance, ces nouveaux médicaments ont le potentiel d’améliorer les résultats pour les patients et d’offrir des solutions de traitement plus efficaces pour différents types de cancers.
Solutions pour le développement de médicaments à base de kinases
SignalChem Biotech (qui fait partie de Sino Biological) a développé l’une des plus larges gammes de kinases mutantes au monde afin de soutenir la recherche continue sur les mutations de kinases associées à la maladie, de comprendre les mécanismes de résistance acquise et d’identifier des inhibiteurs sélectifs des mutations. La production de ces kinases mutantes cliniquement référencées obéit à un contrôle qualité rigoureux qui permet de garantir une activité élevée et la reproductibilité des lots.
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